胃癌的免疫治疗一直在失败中探索，忐忑中前行。继ATTRACTION-02 和KEYNOTE-059证实免疫疗法单药后线治疗具有显著获益之后，KEYNOTE-059 的探索又为胃癌一线免疫治疗带来了一丝曙光，但是接下来不管是二线治疗的KEYNOTE-061还是一线治疗的KEYNOTE-062均令人大失所望。KEYNOTE-062的结果在2019年ASCO上已经进行了报告，2019年ESMO上更新并报告了MSI-H亚组的数据。该研究中，在PD-L1阳性联合分数（CPS）≥1的意向性治疗（ITT）人群中，派姆单抗单药治疗的总生存期（OS）不劣于化疗，达到主要终点。然而，派姆单抗联合化疗组的OS（CPS≥1或CPS≥10）和无进展生存期（PFS）（CPS≥1）不优于化疗组。KEYNOTE 062的得失成败，在业内引起广泛讨论。

 

近日，Clin Cancer Res杂志在线发表了一项针对KEYNOTE-062试验数据的探索性分析，结果表明，肿瘤突变负荷（TMB）与基于派姆单抗一线治疗晚期胃/胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的临床疗效之间可能存在关联。

 

3期KEYNOTE-062试验在2015年9月18日至2017年2月26日期间招募了763例未经治疗的局部晚期/不可切除或转移性胃癌/GEJ 癌患者，他们的程序性死亡配体 1 (PD-L1) 联合阳性评分(CPS)均≥ 1。患者以1:1:1的比例随机分配接受派姆单抗 (n = 256)、派姆单抗联合化疗 (n = 257) 或化疗+安慰剂 (n = 250) 治疗。主要终点是 PD-L1 CPS ≥ 1或≥ 10患者的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。

 

 

图1 KEYNOTE-062试验研究设计

 

在这项探索性分析中，来自KEYNOTE-062 试验的具有可评估肿瘤突变数据的患者（n = 306）被纳入评估TMB与临床结果和OS之间的关联。使用FoundationOne CDx评估TMB。为了评估TMB临床效用，预先指定的截止值是每兆碱基10个突变 (mut/Mb)。

 

在有可用TMB数据的306例患者中，107例接受派姆单抗治疗，100例接受派姆单抗联合化疗，99例接受了化疗。在所有治疗组中，TMB ≥ 10 mut/Mb的患病率为16%。在TMB ≥ 10 mut/Mb 的患者中，44%的患者具有高微卫星不稳定性肿瘤。

 

在接受派姆单抗和派姆单抗联合化疗的患者中，TMB与临床结果之间存在显着关联（客观缓解率、PFS 和 OS；P <0 .05）。在接受化疗的患者中没有发现这种关联。此外，在单药治疗和派姆单抗联合化疗组中，接受派姆单抗治疗的TMB ≥ 10 mut/Mb的患者临床结果（客观缓解率、PFS 和 OS）均有所改善。

 

研究作者表示，当排除具有高度微卫星不稳定性肿瘤患者时，派姆单抗或派姆单抗联合化疗与TMB作为连续变量的临床结果之间的正相关被削弱了。未来，期待更多临床研究结果的公布，优选出最有可能从一线免疫治疗中获益的晚期胃癌患者，进一步提升患者的生存和预后。

 

参考文献：

 

Lee KW, Van Cutsem E, Band YJ, et al. Association of tumor mutational burden with efficacy of pembrolizumab ± chemotherapy as first-line therapy for gastric cancer in the phase III KEYNOTE-062 study. Clin Cancer Res. Published online July 6, 2022. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-0121