编者按：本文中，匹兹堡大学医学院Ronan Hsieh、 UPMC希尔曼癌症中心的Dennis Hsu和Diwakar Davar就近期新辅助免疫治疗在局部晚期直肠癌中的研究进展进行了介绍。
本文概要
免疫检查点抑制剂已被FDA批准用于包括dMMR/MSI-H转移性结直肠癌在内的错配修复缺陷（dMMR）和/或微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤的一线治疗。
2022年ASCO上报告的一项研究调查了免疫检查点抑制剂在早期dMMR/MSI-H直肠癌的疗效。
几种化疗药物和生物制剂已被FDA批准作为EGFR/KRAS野生型转移性结直肠癌的一线治疗药物，但最佳的药物数量和治疗时间仍是领域内的研究热点。
在直肠癌患者中，器官保留是一个仍需深入研究的领域。器官保留策略可以通过完全新辅助疗法，对选择的患者进行密切监测，从而降低手术发生率[1,2]。既往研究已经表明dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌更有可能对系统化疗产生耐药[3]。最近，探索性的NICHE研究对新辅助检查点抑制剂在局部晚期结直肠癌中的潜在疗效进行了探索，研究纳入20例可评估的dMMR患者和15例可评估的错配修复蛋白完整（pMMR）早期结肠癌患者，每2周给予患者两剂量的纳武利尤单抗以及一剂量的伊匹木单抗，随后进行手术切除。结果显示，20例dMMR结肠癌患者全部达到病理缓解，其中，12例达到完全病理缓解；而15例pMMR结肠癌患者中仅4例达到病理缓解，无一例达到完全病理缓解[4]。该研究强调了原发性dMMR结直肠肿瘤对PD-1抑制剂的敏感性。
在Cercek等人报告的一项Ⅱ期临床试验中，dMMR和/或MSI-H的患者给予抗PD-1单抗dostarlimab，每3周一次共6个月，随后按计划进行放化疗和手术。对于单独使用dostarlimab获得临床完全缓解（cCR）的患者，则省去放化疗和手术。研究共纳入12例患者，12例患者单独应用dostarlimab均达到cCR。未报告大于3级的严重不良事件。研究者得出结论，dMMR局部进展期直肠癌对PD-1抑制剂尤其敏感[5]。
与NICHE研究相比，Cercek等人进行的研究给予患者6个月的新辅助免疫治疗，并允许达到cCR的患者放弃放化疗和手术，而进行观察等待[5]。这些数据表明，新辅助免疫检查点抑制剂不仅与高缓解率相关，而且可能与cCR有关。虽然尚需更长随访时间来了解患者获益持续时间；然而，这项研究表明，对于dMMR/MSI-H直肠癌患者，PD-1抑制剂可能为对系统化学反应较差的患者提供了一条器官保留的途径。
几种化疗药物的生物制剂已被FDA批准作为EGFR/KRAS野生型转移性结直肠癌的一级治疗。然而，应用哪几种药物效果最佳以及治疗的持续时间仍是研究的热点问题。2022年ASCO上公布的两项研究为此提供了重要数据。
TRIPLETE研究：mFOLFOXIRI/帕尼单抗（Panitumumab）对比mFOLFOX6/帕尼单抗
2022年ASCO年会上，在Cremolini等人报告的开放标签、Ⅲ期TRIPLETE试验中，435例既往未经治的不可切除RAS/BRAF野生型结直肠癌患者被随机选择接受mFOLFOXIRI/帕尼单抗或者mFOLFOX6/帕尼单抗治疗共12个周期，随后应用氟尿嘧啶/亚叶酸钙/帕尼单抗维持治疗直至疾病进展（LBA3505）。试验中88%的患者为左侧原发肿瘤。中位随访26.5个月时，两组患者在客观缓解率（ORR；73% vs. 76%）、R0切除率（25% vs. 29%）或无进展生存期（PFS；12.3个月 vs. 12.7个月）方面均无统计学差异。然而，接受mFOLFOXIRI/帕尼单抗治疗的患者>2级的腹泻（23% vs. 7%)、中性粒细胞减少（32% vs. 20%)、发热性中性粒细胞减少（6% vs. 3%）和疲劳（7% vs 2%）的风险更高。作者得出结论，对于RAS/BRAF野生型患者，其中主要是左侧原发的转移性结直肠癌患者，强化化疗方案联合帕尼单抗并没有提供更好的疗效且增加治疗毒性。
TRIPLETE试验的结果为之前未治疗的转移性结直肠癌的治疗决策进一步增加了细微差别。多项Ⅱ/Ⅲ期临床试验显示，三药化疗对比双药化疗更有利于患者的生存，尽管毒性增加在三药化疗中更常见[6,7]。临床实践中，对于具有良好表现功能状态和/或高肿瘤负荷且耐受治疗毒性的患者，一般推荐采用三药化疗方案。然而，TRIPLETE试验结果表明，当同时给予EGFR抑制剂时，三联化疗组并不比双药化疗组更有效。
其他临床试验也探索了含EGFR抑制剂的4药联合方案的安全性和疗效。既往一项随机Ⅱ期试验（VOLFI）随机分配63例未经治疗的RAS野生型转移性结直肠癌患者接受mFOLFOXFIRI/帕尼单抗或单独使用FOLFOXIRI治疗。该研究也未表明两个试验组在PFS或总生存（OS）方面存在显著差异，尽管mFOLFOXFIRI/帕尼单抗组的ORR更高[8]。这些数据表明，先期治疗中将帕尼单抗加入三药化疗的强化治疗更可能增加额外的风险，而没有提供生存益处。
IMPROVE试验：连续 vs. 间歇式FOLFIRI/帕尼单抗治疗
在Avallone等人报告的随机开放标签、非比较的Ⅱ期IMPROVE试验中，137例不切可除的未经治疗的RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者被随机选择接受间歇或连续FOLFIRI/帕尼单抗（Abstract 3503），在间歇试验组，患者接受8个周期的治疗，随后观察；在疾病进展时，患者再接受8个周期的FOLFIRI/帕尼单抗治疗。在连续试验组，患者持续接受FOLFIRI/帕尼单抗治疗直至疾病进展。主要终点为治疗1年时的PFS（PFSOT）。在间歇试验组和连续试验组中，右侧原发肿瘤患者的比例相似（15% vs. 17%）。中位随访18个月时，两个试验组的患者接受了相似的中位化疗周期（12 vs. 13）。间歇试验组和连续试验组的中位PFSOT分别为17.6个月和12.6个月、1年PFSOT率分别为61.3%和51.7%，ORR分别为56.0%和64.0%。就>2级的毒性而言，在间歇和连续试验组中，分别有13%和27%的患者出现皮疹，而中性粒细胞减少（22% vs 23%）和腹泻（15% vs 13%）的风险在两组相似。研究人员得出结论，间歇FOLFIRI/帕尼单抗PFSOT更长，似乎是连续FOLFIRI/帕尼单抗的安全替代方案。
IMPROVE强调了包含伊立替康方案中采用降级治疗的潜在优势。未经治疗且功能状态良好的微卫星稳定/pMMR转移性结直肠癌患者通常被给予化疗联合或不联合生物制剂，直至疾病进展。然而，临床实践中，奥沙利铂或伊立替康有时因累积毒性而停止维持治疗。含奥沙利铂方案的“打打停停（stop-and-go）”策略在既往研究中虽然未显示出OS上的差异，但显示PFS更短[9]。IMPROVE试验提供了额外的证据，表明间歇治疗是含伊立替康方案的安全选择。更大规模的Ⅲ期临床试验将有助于验证结果，并报告额外的长期结局，如OS。其他研究也将有助于澄清提供维持治疗以代替完全治疗间歇的情况下，是否可提供额外的益处。
参考文献（上下滑动可查看）
1. Garcia-Aguilar J, Patil S, Gollub MJ, et al. Organ preservation in patients with rectal adenocarcinoma treated with total neoadjuvant therapy. J Clin Oncol. Published online April 28, 2022.
2. Cercek A, Roxburgh CSD, Strombom P, et al. Adoption of total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer. JAMA Oncol. 2018;4(6):e180071.
3. Cercek A, Dos Santos Fernandes G, Roxburgh CS, et al. Mismatch repair-deficient rectal cancer and resistance to neoadjuvant chemotherapy. Clin Cancer Res. 2020;26(13):3271-3279.
4. Chalabi M, Fanchi LF, Dijkstra KK, et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat Med. 2020;26(4):566-576.
5. Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, et al. PD-1 blockade in mismatch repair-deficient, locally advanced rectal cancer. N Engl J Med. Published online June 5, 2022.
6. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-1676.
7. Cremolini C, Antoniotti C, Stein A, et al. Individual patient data meta-analysis of FOLFOXIRI plus bevacizumab versus doublets plus bevacizumab as initial therapy of unresectable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. Published online August 20, 2020:JCO2001225.
8. Modest DP, Martens UM, Riera-Knorrenschild J, et al. FOLFOXIRI plus panitumumab as first-line treatment of RAS wild-type metastatic colorectal cancer: the randomized, open-label, phase II VOLFI study (AIO KRK0109). J Clin Oncol. 2019;37(35):3401-3411.
9. Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G, et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol. 2009;27(34):5727-5733.