编者按：与结直肠癌其他部位转移相比，结直肠癌腹膜转移患者的生存预后更差。本文中，梅奥临床中心肿瘤外科Travis E. Grotz教授对腹腔热灌注化疗在寡转移性结直肠癌腹膜转移中的作用进行了探讨。
本文概要
目前，尚无用于癌症组织学腹膜转移腹腔内治疗的化疗药物获FDA批准。
PRODIGE 7、COLOPEC和PROPHYLOCHIP试验一致发现，肿瘤细胞减灭术（CRS）后仅额外增加30分钟的奥沙利铂腹腔内热灌注化疗（HIPEC） ，对于生活结局没有益处。
联合HIPEC和/或多药全身化疗的CRS似乎可提供单独全身化疗不可能达到的更长生存率，进一步的试验正在评估替代HIPEC药物和持续时间。
EVOCAPE前瞻性观察性研究表明，结直肠癌腹膜转移患者总生存较差，中位OS仅5个月。唯一确定的预后因素是腹膜转移负荷。对于位于一个象限内具有>2 cm的大肿瘤结节的患者，其OS为2.7个月，而对于肿瘤结节<5 mm的患者，其OS为12.5个月[1]。然而，研究表明，约25%的患者为仅腹膜转移，这表明结直肠癌腹膜转移可能不应等同于播散性疾病，而应被视为转移级联反应的第一步[2,3]。
在过去的20年中，在很多机构，CRS和HIPEC已经成为结直肠癌单纯腹膜转移的标准治疗方法。Verwaal等人已经在一项关键的Ⅲ期临床试验中证实了这种联合根治性手术的好处。该研究中，结直肠癌或阑尾癌患者被随机分配接受标准治疗（应用5-FU和亚叶酸钙的系统化疗，联合或不联合姑息性手术），或者CRS联合HIPCE（17.5 mg/m2的丝裂霉素C，随后每30分钟8.8 mg/m2共90分钟）[4]。该研究的短期和长期结果表明，CRS联合HIPEC组的疾病特异性生存率几乎翻倍，从单独化疗的12.6个月增加到22.3个月。CRS联合HIPEC的潜在益处在完全切除的患者中最明显，中位OS为48个月，5年OS为45%[4,5]。
在早期，较长的学习曲线阻碍了CRS联合HIPEC的临床应用，无论是手术技术还是围手术期管理。尽管许多中心积累了丰富的专业知识和较多的病例，但随着系统性化疗的改善，人们对CRS联合HIPEC的益处仍存怀疑。许多专家认为，在N9741和N9841试验中表明其在延长Ⅳ期结直肠癌生存方面增加的益处可能抵消了CRS联合HIPEC在本队列中的益处。Franko等人试图通过对这些试验的回顾性汇总分析间接回答争论，结果显示，各自的试验中，结直肠癌单纯腹膜转移的患者中位生存相似，分别为12.7个月和15.7个月[6]。同一研究组随后回顾了14项转移性结直肠癌的Ⅲ期随机试验，分析结果再次表明仅发生腹膜转移的中位生存期较差，为16.3个月，而仅发生肝转移的患者生存期为19.1个月，仅发生肺转移的患者生存期为24.6个月[7]。上述两项研究都表明，尽管在多个细胞毒性药物治疗的基础上增加靶向治疗，但仅腹膜转移与较差的OS相关。
Verwaal等人的随机试验使人们进一步对在结直肠癌仅腹膜转移的CRS治疗基础上增加HIPEC的益处产生怀疑。因此，Quénet等人完成了PRODIGE 7试验。该试验将腹腔癌变指数≤25的患者随机分配接受12个周期的围手术期全身化疗仅联合CRS，或者联合CRS和HIPEC（包括5-FU 400mg/m2和叶酸20mg/m2全身化疗，以及360 mg/m2或460 mg/m2的奥沙利铂腹腔内化疗30分钟）。根据细胞减灭的完整性、既往化疗线的数量和化疗时间（新辅助化疗 vs. 辅助化疗）对随机分配患者进行分层。只有进行完全减灭的患者被纳入分析。研究表明，两组的OS没有差异，中位OS达到41个月，中位无复发生存几乎没有差异（分别为11.1个月和13.1个月）[8]。尽管许多人对HIPEC在研究中缺乏益处感到失望，但值得注意的是，在PRODIGE 7试验中接受围手术期多药全身化疗的患者的生存率与20年前相比并没有显著改善，而当时患者接受的是CRS和应用丝裂霉素C的HIPEC，以及围手术期5-FU和亚叶酸钙治疗。因此，尽管PRODIGE 7试验证明HIPEC与奥沙利铂治疗30分钟没有益处，但它确实进一步确立了CRS作为完全可切除的、结直肠癌仅腹膜转移的治疗标准。
荷兰的COLOPEC试验中，对于临床或病理T4N0-2M0或穿孔的结肠癌患者，预防性/辅助使用HIPEC，即应用同样的方案：静脉注射5-FU和亚叶酸钙方案，随后腹腔内注射奥沙利铂，研究并没有显示出减少腹膜转移的优势[9]。类似地，在法国的PROPHYLOCHIP试验中，对于在肿瘤切除以及切除卵巢转移灶、穿孔肿瘤时切除了同步或局部结直肠癌的患者，在完成系统性辅助治疗方案6个月后，将患者随机分配至监测组或二次观察手术加HIPEC组，使用类似的奥沙利铂和基于5-FU的方案。结果显示，两组在主要终点3年无病生存（DFS）方面无差异，但在二次观察手术队列中41%的患者报告了3级以上的并发症[10]。因此，基于目前的证据，不推荐结直肠癌患者进行应用奥沙利铂的预防性/辅助或二次观察HIPEC。
结直肠癌仅腹膜转移治疗的未来方向
尽管由于纳入和排除标准的不同，直接比较不同的随机对照试验充满困难，但两种同样有效的治疗标准似乎已经形成。一种是Verwaal等人研究的用丝裂霉素C进行的CRS联合HIPEC[4]，另一种是Quénet等人研究的仅应用细胞毒性药物的围手术期多药系统化疗[8]，尽管两项试验完成时间不同，纳入和排除标准也不同，但报道的OS率惊人地相似。
为了进一步明确最佳的多方式治疗序列，CAIRO6研究目前正在荷兰进行。在这项Ⅱ/Ⅲ期优效性试验中，可切除的结直肠癌仅腹膜转移患者被随机分配接受8~12个周期的围手术期全身治疗（CAPOX/FOLFOX/FOLFIRI +贝伐珠单抗）和HIPEC（奥沙利铂或丝裂霉素C) CRS，或只接受先期CRS联合HIPEC[11]。这项试验对于确定围手术期全身化疗对CRS和HIPEC有何益处（如果有的话）具有重要意义。
目前还没有FDA批准的用于结直肠癌腹膜转移腹腔内治疗的化疗药物。研究人员已经开发了几个有趣的临床前动物和患者来源的类器官模型，使用HIPEC变量（高温条件下的短暴露时间）来评估化学敏感性。表1是几项不同腹腔内化疗方案的临床试验[12-14]。
表1. 正在进行的结直肠癌HIPEC临床试验
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我们在对可操控的肿瘤突变和分子生物标志物的理解方面的进步已经彻底改变了我们治疗结直肠癌的方式。这些进展正慢慢被纳入仅腹膜转移的结直肠癌的管理，并可能有助于完善患者的选择标准。例如，瑞典的一项研究表明，对于原发性阑尾、结肠和直肠腹膜转移，CRS和HIPEC治疗并未给KRAS患者的生存率带来影响；然而，BRAF突变的存在与不良预后独立相关，BRAF突变患者的生存不会超过2年[15]。同样，意大利一项对437例非阑尾结直肠癌腹膜转移患者进行CRS和HIPEC治疗的研究报告指出，KRAS和BRAF突变的患者比野生型患者生存期更短[16]。纽约西奈山的一项研究同样证实了BRAF突变与结直肠癌早期复发独立相关，在这项研究中，CRS和HIPEC后的中位DFS仅为7个月[17]。与此相反，挪威的一项非阑尾结直肠癌腹膜转移研究未能确定与KRAS和BRAF突变状态相关的生存结局的显著差异，然而，BRAF突变和微卫星不稳定的小部分亚组人群有更优越的生存[18]。
根据目前已有的关于微卫星稳定疾病的文献，BRAF突变肿瘤在CRS和HIPEC后DFS和OS非常短，应该被认为是手术的禁忌证，此时最好采用全身治疗。虽然KRAS突变可能与生存率降低有关，但其负面预后效应的强度并不会阻碍在进行CRS和HIPEC后的成功结局，因此必须将其与其他预后因素放在一起进行考虑，如营养和功能状态、腹膜癌指数、是左侧还是右侧肿瘤、印戒细胞的存在和淋巴结状态。
PREDATOR研究纳入了136例接受手术切除的寡转移性结直肠癌患者，54%的患者术后循环肿瘤DNA (ctDNA）检测阳性。在这些ctDNA阳性的患者中，96.7%的患者出现了疾病复发/进展，导致生存期较低。有趣的是，在2个时间点检测ctDNA阴性且未接受全身化疗的患者的OS为100%。在多因素分析中，ctDNA是与DFS相关的最重要的预后因素[19]。一项对11例KRAS突变的阑尾癌和结直肠癌患者进行CRS和HIPEC的研究显示了类似的结果，所有KRAS DNA阳性的患者发生全身复发，而那些KRAS DNA阴性的患者没有复发[20]。
综上所述，这些研究表明，切除术后ctDNA与复发之间存在很强的相关性，更多的研究正在证实CRS和HIPEC前后ctDNA的预后意义。未来，这些分子生物标志物在决定哪些患者需要围手术期全身化疗，以及是否进行CRS联合或者不联合HIPEC时非常重要。
参考文献
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