编者按：在Ⅲ期FRESCO-2试验（NCT04322539）中，呋喹替尼（HMPL-013）联合最佳支持治疗（BSC）与仅BSC相比，可改善转移性结直肠癌(mCRC)患者的总生存（OS），从而达到试验的主要终点[1]。
此外，在标准化疗和相关生物制剂治疗进展的mCRC患者，以及应用trifluridine/tipiracil（TAS-102; Lonsurf）和或瑞戈非尼治疗进展或不耐受的患者中，与BSC相比，呋喹替尼+BSC使患者的无进展生存期（PFS）有统计学上的显著改善。这些数据表明，研究也达到了关键的次要终点。
FRESCO-2试验为一项全球、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，试验纳入691例患者，比较了呋喹替尼对比安慰剂分别联合BSC的安全性和有效性[2]。
参与试验的患者年龄为18岁及以上，具有组织学和/或细胞学上确定的mCRC，且具有RAS、BRAF、微卫星不稳定或错配修改缺陷基因，ECOG表现状态为0或1，预期生存时间超过12个周，体重≥40 kg，根据RECIST 1.1评估具有可测量的疾病。
既往相关研究
2018年9月，基于Ⅲ期FRESCO试验数据（NCT02314819)[3]，中国国家药品监督管理局批准呋喹替尼（Elunate）作为先前接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的mCRC患者，以及此前接受过抗VEGF和/或抗EGFR治疗的mCRC患者的治疗选择，这些患者此前在2018年9月接受了治疗。2020年6月，FDA授予呋喹替尼治疗这一患者群体的快速通道审批资格。
FRESCO试验纳入18~75岁、体重≥40岁、具有组织学和/或细胞学确定的mCRC、至少经过两种标准化疗方案进展的患者。此外，患者纳入研究的条件还包括：在其最后一次标准治疗期间或3个月内出现疾病进展，或因无法忍受的毒性而停止治疗，ECOG表现状态为0~1，左心室射血分数至少为50%，根据RECIST V1.1标准有可测量的疾病，以及具有可接受的骨髓、肝脏和肾脏功能。允许患者之前接受过VEGF或EGFR抑制剂治疗。
共416例患者随机接受呋喹替尼或安慰剂分别联合BSC治疗。入组患者的平均年龄为54.6岁，其中38.7%为女性。研究中试验组和对照组之间的疾病特征、基线人口统计资料和之前的治疗方法相似。然而，研究人员注意到，男性患者的比例在安慰剂组中更高，安慰剂组和试验组的男性比例分别为70.3%和56.8%[4]。
根据既往VEGF抑制情况（是 vs. 否）和KRAS突变状态（野生型 vs. 突变型）对患者进行分层。对照组与试验组之间不允许交叉。此外，治疗一直进行到疾病进展、发生不可接受的毒性、撤回知情同意、医生停止治疗或患者死亡。
试验的主要终点为OS，关键的次要终点包括PFS、客观缓解率和疾病控制率。其他终点包括缓解持续时间和安全性。
大多数患者有多个转移，呋喹替尼组和安慰剂组发生肝转移的患者比例分别为66.5%和73.9%。此外，在呋喹替尼组中，30.2%的患者之前接受过VEGF抑制剂治疗，而安慰剂组为29.7%。分别有14.4%和13.8%的患者曾使用过EGFR抑制剂，分别有4.7%和3.6%的患者曾使用过化疗联合VEGF和EGFR抑制剂。56.5%的试验组和53.6%的安慰剂组为KRAS野生型结直肠癌。
结果显示，与安慰剂相比，呋喹替尼显著延长中位OS，呋喹替尼组 vs. 安慰剂组的中位OS分别为9.3个月（95%CI：8.2~10.5）和6.6个月（95%CI：5.9-8.1) (HR 0.65；95%CI：0.51~0.83；P<0.001)。在3.7个月（95%CI：3.7~4.6）和1.8个月（95%CI：1.8~1.8）时，呋喹替尼也比安慰剂显著延长了中位PFS (HR 0.26；95%CI：0.21~0.34；P<0.001)。
在安全性方面，61.2%的呋喹替尼组患者和19.7%的安慰剂组患者发生了严重程度为3级或4级的治疗紧急不良事件（AEs)。在呋喹替尼组和安慰剂组中，分别有15.5%和5.8%的患者报告了严重的AEs, 分别有14.4%和5.1%的患者需要住院治疗。
展望FRESCO-2试验数据
FRESCO-2试验达到了OS的主要终点和PFS的次要终点，为促使呋喹替尼在中国上市的原始FRESCO研究结果进一步补充了数据。FRESCO-2试验结果的详细数据（ESMO 2022摘要编号：LBA25）将在9月初召开的2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）上公布。晚期mCRC患者的治疗选择有限，而FRESCO-2试验为该人群患者提供一种潜在的新的治疗方法。
来 源
1. HUTCHMED announces the fruquintinib global phase III FRESCO-2 study has met its primary endpoint in metastatic colorectal cancer. News release. HUTCHMED Limited. August 7, 2022. Accessed August 8, 2022. https://bit.ly/3d3uOPw
2. A study of efficacy and safety of fruquintinib (HMPL-013) in patients with metastatic colorectal cancer (FRESCO-2). ClinicalTrials.gov. Updated March 25, 2022. Accessed August 8, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04322539
3. Chi-Med announces the approval of fruquintinib capsules for previously treated colorectal cancer in China. News release. Hutchinson China MediTech Limited. September 5, 2018. Accessed August 8, 2022. https://bit.ly/3JHl5dZ
4. Li J, Qin S, Xu R-H, et al. Effect of fruquintinib vs placebo on overall survival in patients with previously treated metastatic colorectal cancer: the FRESCO randomized clinical trial. JAMA. 2018;319(24):2486-2496. doi:10.1001/jama.2018.7855