在2022年ESMO大会上，两项针对结直肠癌 (CRC) 中RAS的研究进一步支持为目前预后不佳的KRAS G12C突变晚期疾病患者扩大治疗选择。

 

研究概况

 

来自Ib期CodeBreaK 101研究的剂量扩展队列 (n=40) 的数据证实了去年ESMO年度大会上剂量探索阶段的结果（Ann Oncology. 2021;32(suppl_5):S530–S582; Abstract 434P），进一步证明了sotorasib和帕尼单抗联合用药在经过大量预处理的转移性KRAS G12C突变CRC 患者中的安全性和耐受性（摘要 315O）。所有40名患者均可评估反应。确认的客观缓解率 (ORR) 为30%（95% CI：16.6~46.5），疾病控制率 [DCR]为93%（95% CI：79.6~98.4）。在88% 的患者中观察到任何程度的肿瘤缩小。

 

 

在相同的情况下，来自 I/II 期KRYSTAL-1研究的更新数据也证实了先前的发现，即adagrasib在接受或不接受西妥昔单抗治疗的患者中均具有良好的耐受性（LBA24）。在这项研究中，观察到adagrasib单药治疗（n=44）和adagrasib联合西妥昔单抗（n=32）的临床活性，尽管联合治疗比adagrasib单药治疗（中位 DOR 4.3 个月 [95% CI：2.3~8.3]）观察到更持续的反应（中位反应持续时间 [DOR] 7.6 个月 [95% CI：5.7~不可评估]）。在联合组中，ORR为46%（13/28），DCR为100%（28/28），中位无进展生存期（PFS）为 6.9 个月（95% CI：5.4~8.1）。在单药治疗组中，ORR为19% (8/43)，DCR为86% (37/43)，中位PFS 为5.6个月 (95% CI: 4.1~8.3)。

 

 

KRAS G12C突变CRC治疗取得突破性进展

 

来自巴西圣保罗Grupo Oncoclínicas的Rodrigo Dienstmann博士对这些数据进行了点评：“KRAS突变的晚期CRC是少数没有获批靶向治疗的基因组亚型之一，这种亚型患者的预后劣于非-KRAS突变的患者。大约一半的CRC患者有KRAS突变，但只有约3% 伴G12C突变。这些研究的患者人数相对较少，这限制了对新疗法的有效性和安全性的评估。然而，它们是向扩大KRAS G12C突变CRC患者的治疗选择迈出的重要一步。目前的标准治疗是化疗与贝伐单抗、ziv-aflibercept或瑞戈非尼等抗血管生成药物的联合，因此唯一的选择是在这些药物之间进行转换。直到最近，KRAS还被认为是不可成药的靶点，这些数据强化了突变选择性KRAS抑制剂与抗EGFR药物联合治疗晚期CRC的潜力。”

 

G12C变异在非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中更为常见，sotorasib 现已获得美国FDA (US FDA sotorasib) 和EMA (EMA sotorasib) 批准作为经治晚期/转移性KRAS G12C突变NSCLC的单一疗法。在这种情况下，adagrasib也有望很快获得监管批准，用于治疗KRAS G12C 突变的NSCLC。

 

Dienstmann 还强调了CRC与NSCLC在生物学方面的一些差异。“在所介绍的两项研究中，仅在接受联合治疗的CRC患者中观察到高达30%~40%的ORR，而在NSCLC的单药治疗中可观察到这些比率，这些联合疗法在KRAS G12C突变的CRC中的反应率是有希望的，且与选择性BRAF抑制剂恩科拉非尼和抗EGFR西妥昔单抗在BRAFV600E 突变疾病中所取得的反应率相当。”

 

将来进一步研究方向

 

两项 III 期试验正在评估这些组合在KRAS G12C突变CRC患者中的疗效。KRYSTAL-10正在研究adagrasib 联合西妥昔单抗对比化疗作为晚期/转移性环境中的二线治疗 (NCT04793958)，Dienstmann 认为这是非常有希望并且改变了我们对这种疾病治疗的看法。CodeBreak 300 (NCT05198934) 正在评估 sotorasib 联合帕尼单抗与研究者选择的治疗方法（曲氟尿苷和替吡嘧啶，或瑞戈非尼）在既往治疗过的转移性CRC中的疗效，其中可能包含三线治疗。

 

虽然这是治疗KRAS G12C突变晚期CRC的新方法，但只有这一小部分KRAS突变患者会受益，因为其他KRAS突变仍然没有靶向治疗。需要进一步的工作来了解KRAS突变CRC的生物学特性，用新的选择性药物和组合直接靶向其他KRAS突变，以及用代谢途径抑制剂间接靶向MAP激酶信号传导。与胰腺癌 (Cancers. 2021;13:2429) 一样，CRC中的KRAS突变体具有免疫抑制表型，因此试验也在评估免疫治疗的组合，以试图增加化疗的反应率并获得更好的生存结果。

 

参考文献

 

1、Kuboki Y et al. Sotorasib in combination with panitumumab in refractory KRAS G12C-mutated colorectal cancer: safety and efficacy for phase 1B full expansion cohort. ESMO Congress 2022, Abstract 315O

 

Proffered Paper Session 2 – GI, lower digestive, 12.09.2022, h. 10:15 – 11:45, Fécamp Auditorium

 

2、Klempner S, et al. KRYSTAL-1: updated efficacy and safety of adagrasib (MRTX849) with or without cetuximab in patients with advanced colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG12C mutation. ESMO Congress 2022, LBA24

 

Proffered Paper Session 2 – GI, lower digestive, 12.09.2022, h. 10:15 – 11:45, Fécamp Auditorium