编者按：2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间2022年9月9日在法国巴黎拉开帷幕。本次大会共收到近3400篇投稿，会议上将展示1913篇摘要，以及76份重磅研究的LBA摘要。在2022年ESMO大会上发表的两篇最新摘要报告显示，在晚期肝细胞癌 (HCC) 患者中使用抗PD-1抗体联合或不联合激酶抑制剂进行一线治疗的III期试验的疗效数据令人鼓舞。
LBA 36 RATIONALE-301的最终分析：tislezumab与索拉非尼作为不可切除肝细胞癌一线治疗的随机3期研究
III期开放标签RATIONALE-301试验评估了抗PD-1抗体tislelizumab（每3周 200 mg 静脉注射）与激酶抑制剂索拉非尼（400 mg 每天两次口服）在不可切除HCC患者中的非劣效性(LBA36)。达到了总生存期 (OS)的主要终点（替雷利珠单抗组中位数为15.9个月，索拉非尼组为14.1个月；风险比 [HR] 0.85；95%置信区间 [CI] 0.712–1.019；p=0.0398）。
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图1 与索拉非尼相比，替雷利珠单抗证明了OS的非劣效性
LBA 35 卡瑞珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼作为不可切除肝细胞癌的一线治疗：一项随机III期试验
抗PD-1抗体卡瑞利珠单抗（每2周静脉注射200 mg）联合TKI rivoceranib（阿帕替尼；每天口服250 mg）与索拉非尼（每天两次口服 400 mg）的 III期试验也报告了阳性结果（LBA35）。无进展生存期（PFS；camrelizumab +rivoceranib 5.6个月vs索拉非尼 3.7个月；HR 0.52；95% CI 0.41-0.65；p<0.0001）和中位OS（22.1个月vs 15.2个月；HR 0.62；95% CI 0.49–0.80；p<0.0001) 显著改善。
香港中文大学Stephen Chan教授点评
“这两项试验的结果可能会改变晚期 HCC的实践。RATIONALE-301试验是一项III期试验，证明了一线替雷利珠单抗和索拉非尼的非劣效性。替雷利珠单抗通常比索拉非尼更容易耐受，因此这些结果在临床上是有意义的。同样，与索拉非尼相比，一线 camrelizumab 联合rivoceranib在PFS和OS方面的改善非常令人鼓舞。正如预期的那样，该组合的毒性高于索拉非尼单药治疗，但这是可控的。尽管这两项研究为临床医生提供了更多证据来支持使用这些方案，但我们需要更多真实世界的数据来证实在不同人群中的发现。”
LBA 34 III期研究LEAP-002的主要结果：乐伐替尼联合派姆单抗与乐伐替尼作为晚期肝细胞癌一线治疗的比较
III期LEAP-002研究报告了阴性结果，该研究评估了晚期HCC患者的一线乐伐替尼（8或 12 mg/天，取决于体重）联合派姆单抗（200 mg静脉注射，每 3 周一次）与乐伐替尼联合安慰剂的对比（LBA34)。最终PFS的中位随访时间为17.6个月，最终OS的中位随访时间为32.1个月，OS和PFS的主要终点未达到预先指定的统计学意义；乐伐替尼联合派姆单抗的中位PFS为8.2个月，而乐伐替尼为8.0个月（HR 0.867；95% CI 0.734–1.024；p=0.0466），中位OS分别为21.2个月和19.0个月（HR 0.840；95% CI 0.708– 0.997；p = 0.0227)。62.5% 的接受乐伐替尼联合派姆单抗的患者和57.5%的接受乐伐替尼的患者发生3~5级不良事件。
Stephen Chan教授点评
“这些结果出乎意料，因为lenvatinib 联合pembrolizumab的组合先前在I期试验中显示出有希望的疗效 (J Clin Oncol. 2020;38:2960–2970)。此外，根据REFLECT试验的结果（Lancet. 2018;391:1163-1171），乐伐替尼被批准用HCC的一线治疗。值得注意的是，在LEAP-002 试验中，乐伐替尼单药治疗的OS是我们TKI中看到的最长的（19.0 个月），远长于 REFLECT试验中显示的乐伐替尼的中位OS（13.6 个月）。这种组合未来可能还有前景；我们非常期待正在进行的lenvatinib 联合pembrolizumab 治疗无法治愈的非转移性HCC患者的III期 LEAP-012试验的结果。”
小结
以上这些是ESMO 2022大会上PD-1抑制剂在晚期HCC领域传来的佳音，但我们还需要更多的研究以实现晚期肝癌的个性化治疗。我们知道哪些基因在HCC中处于失调状态，但我们尚未将这些发现转化或应用于临床实践。为了推进该领域并开发个性化治疗，我们需要优化治疗顺序、识别生物标志物并在治疗前进行组织活检，这样我们就可以将治疗结果与肿瘤的分子特征相关联。HCC的另一个关键挑战是肝功能不良患者在临床试验中的代表性不足。未来，我们还可以考虑针对这些患者进行抗PD-1抗体治疗的评估。
参考文献
1、Finn R, et al. Primary results from the phase 3 LEAP-002 study: lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). ESMO Congress 2022, LBA34
Proffered Paper Session 1 – GI, upper digestive, 10.09.2022, h. 08:30 – 10:00, Cannes Auditorium
2、Kudo M, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase 3 study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. ESMO Congress 2022, LBA36
Proffered Paper Session 1 – GI, upper digestive, 10.09.2022, h. 08:30 – 10:00, Cannes Auditorium
3、Qin S et al. Camrelizumab (C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): A randomized, phase III trial. ESMO Congress 2022, LBA35
Proffered Paper Session 1 – GI, upper digestive, 10.09.2022, h. 08:30 – 10:00, Cannes