编者按：根据Ⅰ/Ⅱa期GOING试验（NCT04170556）的早期数据[1]，在进展并耐受一线索拉非尼的肝细胞癌（HCC）患者中，瑞戈非尼随后纳武利尤单抗的序贯治疗组合具有可接受的毒性。在近日召开的2022年国际肝癌协会年会（ILCA 2022）上，巴塞罗那医院诊所肝脏部BCLC组的主要研究作者Marco Sanduzzi-Zamparelli及其同事分享了该试验分析安全性分析数据。
此次公布的数据显示，接受该方案的患者中，只有不到三分之一的患者出现了严重程度为3或4级的治疗相关不良反应（TRAEs）。值得注意的是，没有发生与治疗相关的死亡。
在过去的几年里，肝癌患者的系统治疗已经发生了巨大的变化。例如，2020年5月，FDA批准阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗，用于既往未接受系统治疗的不可切除或转移性HCC患者[2]。此外，在2022年4月，FDA接受了一项生物制剂许可申请，该申请要求批准将单次剂量的tremelimumab添加到常规时间间隔给药的度伐利尤单抗（STRIDE方案），用于不可切除HCC患者的一线治疗[3]。
之前的Ⅲ期RESORCE试验（NCT01774344）数据显示，与安慰剂（n=194）相比，瑞戈非尼（n=379）改善了使用索拉非尼治疗进展的HCC患者的中位总生存期（OS）（HR 0.63；95%CI：0.50~0.79；P<0.0001）[4]。瑞戈非尼组的中位OS为10.6个月（95%CI：9.1~12.1），安慰剂组为7.8个月（95%CI：6.3~8.8）。此外，根据Ⅰ/Ⅱ期CheckMate 040试验（NCT01658878）的结果，二线纳武利尤单抗在晚期HCC患者中也被发现是安全且有效的[5]。
在2022年ILCA大会上分布的这项研究者发起的GOING试验中，招募被诊断为HCC且肝功能和血液学状况尚可、ECOG表现状态为0或1、具有适当肾功能的患者[6]。患者需要在纳入研究的2个月内在索拉非尼治疗中出现放射学肿瘤进展，并符合RESORCE中使用的瑞戈非尼治疗定义，或可耐受200~400 mg索拉非尼至少30天。根据RECIST v1.1标准，患者需至少有1个可测量的病变。
过去一年内有心肌梗死或活动性缺血性心脏病的患者、过去3个月内有临床意义的静脉曲张出血史的患者被排除试验，患有严重的外周动脉疾病的患者、正在使用不同于受体阻滞剂或地高辛的药物治疗的心律失常患者，或者有临床意义的腹水的患者也被排除在外。
试验由两个列队组成：A队列：疾病进展并耐受索拉非尼治疗的HCC患者；B队列：停用阿替利珠单抗/贝伐珠单抗的HCC患者。
参与者应用瑞戈非尼160 mg/d治疗8周，此后，患者继续接受在第8周时的耐受剂量的瑞戈非尼治疗并联合纳武利尤单抗（240 mg，每2周）。持续治疗直至出现不可接受的毒性、症状进展，或者患者决定退出试验，或者死亡。
该试验的主要目的是通过不良事件（AE）率、治疗相关不良事件（TRAE）率、导致治疗中断或死亡的AE率来评估安全性。
在A队列中可评估的30例患者，中位年龄为65岁（范围58-72岁），大多数患者为男性（n=26）。此外，53.3%的患者有肝硬化，15例患者的Child-Pugh肝功能分级为A，86.7%的患者ECOG表现状态为0；76.7%的患者为BCLC C期，23.3%的患者为BCLC B期。此外，36.7%的患者有肝外疾病，56%有血管侵犯，23.3%为BCLCpC2。
中位随访时间为3.4个月（范围为2.4~6.2）。瑞戈非尼治疗的中位持续时间为6.1个月（范围为2.6~8.9），纳武利尤单抗治疗的中位持续时间为6.7个月（范围为4.0-9.3）。
所有患者均发生治疗急诊AEs；96.7%的患者与治疗相关。重症急诊及相关AEs分别占46.7%和33.3%。13.3%的患者发生与任一药物相关的治疗相关的严重AE(TR-SAEs）；10%的患者发生了与瑞戈非尼单药相关的TR-SAEs，10%的患者报告了与纳武利尤单药相关的TR-SAEs。TR-SAEs导致26.7%的患者治疗中断。
在接受联合治疗的患者中，10%以上报告的最常见的TRAE是手足皮肤反应（任何级别，56.6%；3级，10%）、虚弱（任意级，43.3%）、腹泻（任意级，36.7%；3级，3.3%）、食欲下降（任意等级，30%）、动脉高血压（任意等级，30%；3级，6.7%）、高转氨酶血症（任何级别，30%；3级，3.3%）、高胆红素血症（任何级别，20%；3级，3.3%）、谷草转氨酶升高（任意级，20%；3级，3.3%）、腹痛（任意级别，20%）、发音困难（任意级别，16.7%）、谷丙转氨酶升高（任意级别，13.3%）。
终止研究最常见的原因是医生决策（n=4），其次是疾病进展（n=2）和AEs（n=1；其中1人是TRAE）。5例患者死亡；4例死于疾病进展，1例死于与治疗无关的AE。
2022年7月20日，共有48例患者被纳入A队列， 6例患者被纳入B队列。外部数据安全监测委员会对A队列进行了4次评估，预计对B队列进行1次评估。
参考文献：（上下滑动查看更多）
1. Sanduzzi-Zamparelli M, Matilla A, Lledo JL, et al. Early nivolumab addition to regorafenib in patients with hepatocellular carcinoma progressing under first line therapy (GOING trial). Interim analysis and safety profile. Presented at: 2022 International Liver Cancer Association Conference; September 1-4, 2022; Madrid, Spain. Poster 102
2. FDA approves Genentech’s Tecentriq in combination with Avastin for people with the most common form of liver cancer. News release. Genentech. May 29, 2020. Accessed September 6, 2022. https://bit.ly/2Aneztc
3. Tremelimumab accepted under priority review in the US for patients with unresectable liver cancer in combination with Imfinzi. News release. AstraZeneca. April 25, 2022. Accessed September 6, 2022. https://bit.ly/3vfl0c6
4. Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10064):56-66. doi:10.1016/S0140-6736(16)32453-9
5. El-Khouiery AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492-2502. doi:10.1016/S0140-6736(17):31046-2
6. Regorafenib followed by nivolumab in patients with hepatocellular carcinoma (GOING) (GOING). ClinicalTrials.gov. Updated May 11, 2022. Accessed September 6, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04170556