编者按：一项来自真实世界的、回顾性、开放标签的Ⅱ期临床试验的结果进一步证明，trifluridine和tipiracil联合贝伐珠单抗在西方难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者中具有良好的耐受性和有效性。
该研究中，研究人员报告客观缓解率（ORR）为3%，疾病控制率为71%。中位随访时间为8个月（范围：2~39），中位无进展生存期（PFS）为6个月（95%CI：3.1~8.9），中位总生存（OS）为14个月（95%CI：10.1~17.8）[1]。在先前的临床试验中对基于5-氟尿嘧啶的联合治疗难治性、不耐受性或不符合条件的患者中，该联合治疗显示出了很好的活性和安全性[1]。
31例患者接受trifluridine-tipiracil和贝伐珠单抗联合方案，包括口服剂量为35 mg/m2的trifluridine-tipiracil，每日两次，28天为一个周期，每周期的第1~5天和第8~12天。贝伐珠单抗静脉注射剂量为5 mg/kg，在28天的周期内每2周给药。
中位年龄为69岁（范围38-82），39%为男性，所有患者的ECOG体能状态为0或1。关于肿瘤位置，77%的患者为左侧肿瘤，54%为同步表现。关于突变状态，35%有RAS突变，3%有BRAF突变。58%患者的微卫星不稳定性（MSI）情况已知，其中16.7%（18例中有3例）显示为MSI-H。关于疾病播散，96%的患者有3个或更少的部位受累，64%有肝转移，55%有肺转移，23%有腹膜受累。
单因素分析显示：
较长的中位PFS与65岁及以上（8个月vs 5个月；HR=0.61；P=0.29）、男性（8个月vs. 5个月；HR=0.49；P=0.17）相关；
较短的中位PFS与RAS突变状态（5个月vs. 8个月；HR=1.1；P=0.85）、存在肝转移（5个月vs. 9个月；HR=1.64；P=0.33）、右侧原发肿瘤（5个月vs. 6个月；HR=1.82；P=0.34）、既往治疗超过3线（3个月vs. 8个月；HR=1.33；P=0.56）相关。然而，研究人员指出，这些差异在统计上都不显著。
安全性方面，58%的患者报告了任何级别的不良事件，最常见的3/4级毒副反应是中性粒细胞减少症（19%）和贫血（6%）。35%的患者需要延迟治疗或减少剂量。19.3%（6 / 31）的患者给予粒细胞集落刺激因子作为一级预防，16.1%（5 / 31）的患者给予生长因子作为二级预防。60%停止治疗的患者最终接受了1个或更多线序的后续治疗，其中8/12（66.7%）接受了瑞戈非尼治疗。
研究人员指出，尽管本研究样本量小，缺乏统计学意义，但亚组分析仍显示与之前报道的研究一致[2,3]。研究人员在论文中指出，联合用药的耐受性良好，在预处理的mCRC患者中是有效的治疗选择。特别是那些RAS野生型左侧肿瘤患者。研究人员在没有肝转移的患者中观察到更强的疗效，并且在连续护理中更早地实施该方案也显示出疗效。
在难治性mCRC患者的治疗中，目前可用的治疗方法包括作为瑞戈非尼、trifluridine-tipiracil 单药治疗。Grothey等报道[4]，瑞戈非尼单药治疗的ORR为1%，中位PFS和OS分别为1.9个月和6.4个月。瑞戈非尼组的中位OS为6.4个月，安慰剂组为5.0个月（HR, 0.77；95%CI：0.64~0.94；单侧P=0.0052）。
参考文献
1. Arrichiello G, Perrone A, Napolitano S, et al. Real-world activity and safety of trifluridine-tipiracil plus bevacizumab therapy in patients with refractory metastatic colorectal cancer. Target Oncol. 2022;10.1007/s11523-022-00916-8. doi:10.1007/s11523-022-00916-8
2. Kuboki Y, Nishina T, Shinozaki E, et al. TAS-102 plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies (C-TASK FORCE): an investigator-initiated, open-label, single-arm, multicentre, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2017;18(9):1172-1181. doi:10.1016/S1470-2045(17)30425-4
3. Kotani D, Kuboki Y, Horasawa S, et al. Retrospective cohort study of trifluridine/tipiracil (TAS-102) plus bevacizumab versus trifl uridine/ tipiracil monotherapy for metastatic colorectal cancer. BMC Cancer. 2019;19(1):1253. doi:10.1186/s12885-019-6475-6
4. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9863):303-312. doi:10.1016/S0140- 6736(12)61900-X