舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），被批准用于伊马替尼失败后的晚期胃肠道间质瘤（GIST）。瑞普替尼（DCC-2618）是美国Deciphera公司开发的一种新型口服KIT和PDGFRα激酶抑制剂，可以强效抑制广泛的KIT和PDGFRα激酶不同突变形式，可抑制对已批准的靶向药物产生的耐药继发突变和初治患者的难治性原发性突变。瑞普替尼通过优化抑制剂与KIT和PDGFRα区域的结合，控制开关介导激酶活性构象的激活，使这些致癌激酶处于非活性构象，被批准用于既往使用三种或更多TKI（包括伊马替尼）治疗后的晚期 GIST。该研究比较了瑞普替尼与舒尼替尼在既往接受过伊马替尼治疗的晚期GIST患者中的有效性和安全性。

 

研究方法

 

患者以1：1的比例随机分配至每日一次瑞普替尼150mg或每日一次舒尼替尼50mg（用药4周/休息2周），并通过KIT/血小板衍生生长因子a突变和伊马替尼不耐受进行分层。主要终点是使用修改后的实体瘤反应评估标准1.1版的独立影像学评估得出无进展生存期（PFS）。次要终点包括通过独立影像学评估的客观缓解率、安全性和患者报告的临床结局。

 

主要研究结果

 

共453例患者被随机分配到瑞普替尼组（意向性治疗[ITT]，n=226;KIT外显子11 ITT，n=163）或舒尼替尼（ITT，n=227;KIT外显子11 ITT，n=164）。瑞普替尼和舒尼替尼（KIT外显子11 ITT）的中位PFS分别为8.3个月和7.0个月（风险比，0.88;95%CI，0.66~1.16，P=0.36）;中位PFS（ITT）分别为8.0和8.3个月（风险比，1.05;95%CI，0.82~1.33，P=0.72）。两者都没有统计学意义。在KIT外显子11 ITT人群中，瑞普替尼与舒尼替尼的客观缓解率更高（23.9% vs 14.6%，P=0.03）。

 

安全性方面，瑞普替尼通常耐受性良好，其安全性与现有处方信息一致（图3）。在安全人群中瑞普替尼最常见的TEAEs是脱发（64.1%）、疲劳（37.7%）和肌痛（36.3%）。舒尼替尼最常见的不良事件是手掌-足底红系感觉迟钝综合征（PPES;51.1%）、腹泻（48.0%）和高血压（47.1%）。与舒尼替尼相比，瑞普替尼组治疗中出现的3/4级不良事件更少（41.3% vs 65.6%，P＜0.0001），瑞普替尼组的3/4级TEAE（两组患者均为2%）大多较少，包括高血压（8.5% vs 26.7%）、中性粒细胞减少或中性粒细胞计数下降（0% vs 13.1%）、PPES（1.3% vs 10%）、腹泻（0.9% vs 2.7%）、高甘油三酯血症（0.4% vs 3.2%）、淋巴细胞计数下降（0.4% vs 2.3%）和口腔炎（0% vs 2.7%）。高血压是两组最常见的3/4级药物相关TEAE，然而接受舒尼替尼治疗的患者发生药物相关3/4级高血压的可能性（22.6%）几乎是瑞普替尼（5.8%）的四倍。瑞普替尼组没有药物相关的TEAE，而舒尼替尼组有1例因颅内出血死亡。

图1 患者基线数据

图2 瑞普替尼和舒尼替尼组疗效性分析

 

图3  两组安全性事件

图4 两组间的主要毒副反应

 

研究结论

研究表明，在既往接受伊马替尼治疗的晚期GIST患者中，瑞普替尼在PFS方面并不优于舒尼替尼。然而，使用瑞普替尼观察到的中位PFS与使用舒尼替尼观察到的中位PFS相当，这表明瑞普替尼作为GIST的二线治疗具有有效性。此外，与接受舒尼替尼的患者相比，KIT 外显子 11 人群中接受瑞普替尼治疗的患者的ORR更高。与舒尼替尼相比，瑞普替尼还表现出更有利的安全性。正在进行进一步分析，以评估成熟的OS，药代动力学暴露和循环肿瘤DNA的影响。

 

参考文献

 

Ripretinib Versus Sunitinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor After Treatment With Imatinib (INTRIGUE): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial

 

Accepted on June 20, 2022 and published at ascopubs.org/journal/ jco on August 10, 2022: DOI https://doi. org/10.1200/JCO.22. 00294