近期，发表于Journal of Clinical Oncology的一项研究显示，在晚期胰腺神经内分泌肿瘤 （NET） 患者中，卡培他滨加替莫唑胺比单药替莫唑胺具有显著的无进展生存（PFS）获益，缓解率接近40%。卡培他滨加替莫唑胺组的3/4级事件发生率高于单独使用替莫唑胺组。这些发现支持使用卡培他滨联合替莫唑胺作为晚期胰腺NET患者的标准治疗。
编者按
对于晚期胰腺神经内分泌肿瘤（NET）患者，需要积极治疗，这些患者几乎没有可用的治疗选择，并且缺乏重要的生物标志物。在随机Ⅱ期 ECOG-ACRIN E2211试验中，卡培他滨和替莫唑胺联合用药比单独使用替莫唑胺提供了显著的无进展生存（PFS） 获益，并具有较高的缓解率[1]。甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）的缺乏与较高的缓解率有关。
在该试验中，研究人员观察到，应用卡培他滨加替莫唑胺患者的中位PFS为22.7个月，缓解率为40%，这是晚期胰腺NET试验中报告的最佳结局之一。
研究第一作者、耶鲁大学医学院的Pamela L. Kunz指出：“这确实建立了卡培他滨和替莫唑胺作为转移性胰腺NETs的有效治疗方案。在NET治疗领域，我们没有很多可使肿瘤缩小的药物。因此，对于患有大脏器肿瘤，快速进展的疾病或大肿瘤症状的患者，这确实是一个很好的治疗方法。”
研究设计
在既往的回顾性分析和小型研究中，卡培他滨和替莫唑胺的组合已显示出前景，本试验是第一个以前瞻性、随机方式在胰腺NETs患者中评估该方案的试验。
试验招募了144例在过去12个月内进展且既往未接受替莫唑胺、达卡巴嗪、卡培他滨或5-氟尿嘧啶治疗的轻或中度胰腺NET患者。患者被分配到卡培他滨加替莫唑胺或单独使用替莫唑胺组，每组给药最多13个周期。鉴于NETs更惰性的病程和患者继续接受后续治疗的可能性，在NETs治疗领域的研究中，PFS是首选终点。本研究也以PFS为主要终点。
试验结果
在133例可评估患者中，中期分析显示，卡培他滨加替莫唑胺组的中位PFS为22.7个月，单独使用替莫唑胺组的中位PFS为14.4个月（HR 0.58；P=0.022）[2]。两组的缓解率分别为39.7%和33.7%（表1）。两组之间的缓解率没有显著差异。
表1. 卡培他滨加替莫唑胺与单独使用替莫唑胺在晚期胰腺NET中的肿瘤缓解情况
缩略词：CR, complete response; DCR, disease control rate; DOR, duration of response; NETs, neuroendocrine tumors; ORR, objective response rate; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease
最终分析显示，两组之间的总生存期（OS）没有显著差异；卡培他滨加替莫唑胺组的中位OS为58.7个月，单独使用替莫唑胺组的中位OS为53.8个月（HR 0.82；P=0.42）。联合治疗后5个月时的OS改善不显著，但具有临床意义。Kunz指出，NETs患者通常生存期长，并且他们接受了多种其他后续疗法，这混淆了OS分析。
在安全性方面，卡培他滨加替莫唑胺组的3/4级毒性发生率明显高于单独使用替莫唑胺组（45% vs. 22%；比值比[OR]=2.69；P=0.005）; 无5级毒性事件发生。最常见的不良事件是血液学和胃肠道不良事件。Kunz博士指出，对于有合并症或可能难以耐受联合治疗的患者，可以考虑使用替莫唑胺单药治疗，因为即使单独使用替莫唑胺也显示出近34%的缓解率。
生物标志物分析
研究人员还调查了MGMT作为一种生物标志物的作用，因为它在预测胶质母细胞瘤患者对替莫唑胺的反应方面已被证明具有价值。Kunz注意到，用免疫组化法评估所得到的MGMT缺陷比率要高于用启动子甲基化评估得到的MGMT缺陷比率，这表明启动子甲基化“可能不能说明NETs中MGMT缺陷的全部情况”。
无论通过免疫组化评估（52% vs. 15%；优势比[OR]6.38；P=0.0004）还是通过启动子甲基化评估（62% vs. 38%；OR 9.79；P=0.04)，对于含有替莫唑胺的方案的缓解率在MGMT缺陷患者中都高于那些没有MGMT缺陷的患者。考虑到两种方案都包含替莫唑胺，该研究并不是为了确定MGMT是否像胶质母细胞瘤一样是一种预测性生物标志物。因此，研究人员得出结论，没有足够的证据支持对所有转移性胰腺NETs患者常规使用MGMT检测。然而，“当缓解是治疗的主要目标时”，可以考虑对接受替莫唑胺治疗的特定患者进行MGMT检测。
结论及未来方向
研究人员得出结论，这项前瞻性随机试验的结果支持卡培他滨和替莫唑胺作为晚期胰腺NETs患者的标准治疗选择。后续研究包括在高危胰腺NETs患者中对术后辅助卡培他滨联合替莫唑胺 vs. 观察进行比较的随机Ⅱ期试验（NCT05040360)、177Lu-DOTATATE对比卡培他滨和替莫唑胺治疗晚期、分化良好的胰腺NETs患者的随机Ⅱ期试验（NCT05247905)。
参考文献
1. Kunz PL, Graham NT, Catalano PJ, et al. A Randomized Study of Temozolomide or Temozolomide and Capecitabine in Patients with Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors (ECOG-ACRIN E2211). J Clin Oncol. 2022:101200JCO2201013.
2. Kunz PL, Catalano PJ, Nimeiri H, et al. A randomized study of temozolomide or temozolomide and capecitabine in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors: a trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E2211). J Clin Oncol. 2018;36(suppl 15):4004.