免疫疗法彻底改变了绝大多数肿瘤的治疗。然而，微卫星稳定（MSS）的转移性结直肠癌（mCRC）却被证明是PD-1抑制剂作为单一疗法效果较差的肿瘤类型之一[1]。既往研究表明，抗VEGF疗法可以增强抗PD-1的疗效[2-3]。而粪菌移植可改变肠道微生物群，并重新编程肿瘤微环境，克服免疫治疗耐药性[4-5]。
在2022年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO-IO 2022）上，武汉大学人民医院肿瘤中心赵文思等以壁报形式展示了一项研究，探讨了粪菌移植（FMT）联合抗VEGF和抗PD-1治疗晚期MSS转移性结直肠癌的有效性和安全性[6]。
该研究是在武汉大学人民医院开展的一项开放标签 、Ⅱ期研究（ChiCTR2100046768）。研究人员对至少经过2线系统治疗后进展的MSS mCRC患者给予定制的粪菌胶囊（10，3次/d，d1~3）联合呋喹替尼（5~3 mg，一天一次，治疗2周停1周）和替雷利珠单抗（200 mg，d4），每3周为一个周期。
采集粪便和外周血，检测肠道菌群多样性和免疫代谢指标的动态变化。
主要终点为无进展生存（PFS)。次要终点为总生存（OS)、客观缓解率（ORR)、疾病控制率（DCR）和安全性。
研究设计如图1。
图1. 研究设计
（引自大会壁报110P）
研究结果
疗效结果
自2021年5月10日至2022年1月17日，20例患者被分配接受治疗。表1为患者基线特征。
表1. 患者的基线特征
（引自大会壁报110P）
至数据截止日期2022年12月2日，中位随访时间为12.3个月（IQR：8.4~14.3），中位PFS为9.6个月（95%CI：5.5~13.6）（图2A）；中位OS为13.8个月（95%CI：10.8~NR）（图2B）。中位治疗持续7.5个周期（3~18）。目标肿瘤病灶缩小者达到60%（12/20，95%CI：36.4~80.0）（图2C）。
图2. PFS（图A）、OS（图B）及肿瘤体积自基线的变化（图C）
（引自大会壁报110P）
4例患者达到部分缓解。ORR为20% (4/20；95%CI：6.6 ~44.3)。DCR为95% (19/20；95%CI：73.1~99.7)。中位缓解持续时间为7.1个月（表2）。
55%的患者生活质量（QoL）得到改善。
表2. 治疗效果
（引自大会壁报110P）
安全性方面
总体而言，所有患者都至少发生了一次治疗相关不良事件（TRAE）（表3）。
最常见的TRAE包括食欲减退（80%）、疲劳（75%）、粪便潜血阳性（70%）和甲状腺功能紊乱（70%）。
30%的患者发生了3级或4级TRAE，例如高血压（15%）、蛋白尿（15%）、大便潜血阳性（15%)、手-足皮肤反应（5%)、甲状腺功能亢进（5%）和ALT升高（5%)。
无治疗相关死亡发生。
表3. TRAE
（引自大会壁报110P）
研究结论
在MSS mCRC患者中，粪菌移植联合替雷利珠单抗和呋喹替尼显示出令人鼓舞的协同抗肿瘤疗效，显著改善患者的生存。
该联合方案实施容易，具有良好的耐受性且安全性可控，且有良好的生活质量保证。
肠道菌群状况的改善大多数患者中可以观察到。菌群变化和血清免疫相关指标正在进一步分析中。
为了更全面地进行疗效和安全性评价，需要更长的随访时间。该研究结果也值得在更大的试验中进行验证。
参考文献
1. Le DT, UramJN, Wang H, et al.PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.N EnglJ Med. 2015; 372: 2509-20.
2. Huang Y, GoelS, DudaDG, et al. Vascular normalization as an emerging strategy to enhance cancer immunotherapy. Cancer Res. 2013; 73: 2943-2948.
3. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. RegorafenibPlus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase IbTrial (REGONIVO, EPOC1603). J ClinOncol. 2020; 38: 2053-61.
4. GopalakrishnanV, Spencer CN, NeziL, Reuben A, Andrews MC, KarpinetsTV, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients.Science.2018; 359: 97-103.
5. Baruch EN, Youngster I, Ben-BetzalelG, OrtenbergR, LahatA, Katz L, et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients.Science.2021; 371: 602-9.
6. wensi zhao, et al. Fecal Microbiota Transplantation in Combination with Fruquintinib and Tislelizumab in Refractory Microsatellite Stable Metastatic Colorectal Cancer: A single center phase II trial. Presented at: ESMO Immuno-Oncology Congress 2022. Dec. 7-9, 2022. Abstract 110P.