编者按：过去十年中，不可切除肝细胞癌（HCC）患者的全身治疗选择有了显著发展。随着我们对个体肝癌病因认识不断提高，临床试验的临床病理学数据有可能在未来几年改变肝癌的治疗模式，为患者带来新的希望，并继续激励研究者不断开发肝癌的新药物。巴西以色列阿尔伯特爱因斯坦医院的肿瘤专家Roberto Carmagnani Pestana教授为我们盘点了近些年肝癌的药物研发进展和未来的发展方向。

 

在过去十年中，不可切除肝细胞癌（HCC）患者的全身治疗选择有了显著发展。在2007年SHARP试验将索拉非尼确定为第一种延长晚期肝癌患者总生存期（OS）的药物后，直到十年后，晚期肝癌患者才获得了另一种一线治疗选择——仑伐替尼，这是美国食品和药物管理局（FDA）在REFLECT研究中证明其不劣于索拉非尼后于2018年批准的。[1，2]除了为肿瘤学家提供肝癌患者的另一种治疗选择外，这项使用索拉非尼作为对照的积极随机研究有助于强调疾病病因和疾病特征对临床结果的影响。

 

Roberto Pestana博士

 

交叉研究比较纯粹是假设生成的，然而REFLECT和SHARP试验之间的分析揭示了治疗患者之间的一些不平衡。REFLECT试验中乙型肝炎感染患者的百分比高于SHARP试验（50% vs 18%），REFLECT试验排除了肿瘤受累>50%肝体积和肿瘤损害门静脉的个体。尽管排除这些患者的安全性相关理由可以理解，但预后意义和对研究临床终点的影响使人们意识到肝癌临床试验之间交叉试验比较的挑战。即使在当代研究中，不仅要了解生存曲线和风险比（HRs），还要仔细注意参与每项研究的患者群体的（通常是微妙的）差异，并批判性地思考这可能对疗效结果产生的影响，这一点仍然至关重要。

 

随后，对HCC药物开发的兴趣激增，因为基于免疫检查点抑制剂（ICI）的研究开始在早期试验中显示出令人鼓舞的活动。抗PD-1药物纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的客观缓解率（ORRs）为15%至20%，并且反应是持久的。[3]此外，涉及抗PD-L1、抗CTLA-4和抗血管生成药物的基于ICI的联合疗法显示出更高的初始ORR，范围从30%到40%。[4,5]在这些数据发表后不久，相关生物标志物工作支持了靶向血管生成调节肿瘤微环境中免疫力的假设，就像以前的临床前动物模型一样。

 

现有的标准治疗

 

在3期IMbrave150研究中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的组合仍然是标准治疗，因为与索拉非尼相比，它被发现与OS改善有关。[6]乙型肝炎感染是该试验入组患者肝癌最常见的危险因素（49%），30%的入组患者具有非病毒性病因。这种组合改善了所有临床终点（ORR、PFS和 OS），并于2020年获得FDA批准。根据Cheng等人最近更新的分析，接受atezolizumab加贝伐珠单抗治疗的患者的中位OS改善至19.2个月，而接受索拉非尼治疗的患者为13.4个月。在亚组分析中，除非病毒性肝炎患者外，所有亚组均保留了这一获益。这一结果是否可以在该特定患者群体的前瞻性研究中复制仍然未知，但数据已导致针对该患者群体的药物开发工作。然而在整个肝癌患者群体中，在ORIENT-32试验中接受抗PD-1治疗辛替利单抗和贝伐珠单抗生物类似药（IBI305）与索拉非尼联合治疗的患者最近观察到的OS获益进一步证实了在ICI治疗中加入抗血管生成治疗的益处。[7]

 

然而，随后评估抗VEGF和ICI联合治疗的试验未能证明OS的改善。在COSMIC-312研究中，使用多激酶抑制剂cabozantinib与相同的抗PD-L1（atezolizumab）联合使用对PFS有显著益处，但与索拉非尼相比没有OS获益。[8]

 

同样，LEAP-002试验最近也表明，与单独使用仑伐替尼治疗相比，在仑伐替尼的基础上加用帕博利珠单抗并没有显著改善OS（NCT03713593）。接受联合治疗的个体的中位OS为21.2个月，而接受仑伐替尼的个体中位OS为19.0个月（HR 0.84; P=.0227，不符合预先指定的标准）。PFS的共同主要终点也没有增加（中位数8.2个月 vs 8.1个月）。然而，联合治疗的ORR增加约50%（根据RECIST 1.1），联合治疗为26%，而单药治疗为17%。在没有OS获益的情况下，这些数据的重要性仍在争论中。

 

另一方面，与索拉非尼相比，抗PD-1和抗CTLA-4（度伐利尤单抗和曲美木单抗）的双重免疫疗法联合使用确实改善了一线环境的OS。[9]喜马拉雅研究在durvalumab加单剂量tremelimumab（又名STRIDE方案）的联合治疗中达到了OS的主要终点（NCT03298451）。联合治疗的中位OS为16.4个月，而索拉非尼为13.7个月（HR 0.78）。在这项研究中，STRIDE方案的ORR为20%，而索拉非尼为5%，但两组之间的PFS没有差异（中位3.7个月 vs 4.0个月）。值得注意的是，LEAP-002和喜马拉雅试验都排除了预后不良的门静脉血栓形成（Vp4）患者，而IMbrave150包括这些患者。尽管FDA最近批准了durvalumab和tremelimumab用于患有不可切除肝细胞癌的成人，但这种组合如何与更现代的一线治疗标准（atezolizumab加贝伐珠单抗）进行头对头比较仍然未知。

 

临床终点是一项持续的挑战

 

在上述临床研究中，患者选择和疗效终点的差异使该领域面临挑战，需要仔细比照临床试验结果，并重新评估HCC药物开发的适当疗效终点。任何替代终点是否与生存密切相关还有待观察，这可以说对于患者最为重要。尽管非小细胞肺癌等癌症的数据表明，6个月时的PFS与OS的相关性最好，但类似的替代终点是否最终与接受ICI联合治疗的肝癌患者的生存率相关还有待观察。随着这些数据的出现，无论是来自关键试验还是来自真实世界的数据，肝癌的药物开发应该会加速并变得更加高效。

 

靶标和生物标志物是未来关键

 

目前正在寻求肝癌药物开发中的一些新靶点，包括针对AFP、GPC3和EpCAM的新型双特异性抗体到多种ICI联合使用酪氨酸激酶抑制剂和新型ICI，例如relatlimab。由于在这些早期试验中发现的任何有希望的靶标都在后期研究中进行了研究，因此可以预期对照组和患者群体可能会有所不同。此外，随着HCC的全球治疗格局不断发展（通常具有许多地理上的细微差别），有必要仔细分析患者在参加这些研究之前和之后接受的患者人口统计和治疗。

 

为此，来自所有新组合的生物标志物数据仍然至关重要。药物开发越来越多地为胃肠道肿瘤的生物标志物驱动，新兴数据将有助于确定新疗法和组合是否最适合以生物标志物依赖的方式用于肝癌。鉴于诊断通常仅基于影像学，与其他胃肠道癌症相比，肝癌的生物标志物评估肯定更具挑战性。然而，鉴于我们对生物标志物（例如错配修复状态和PD-L1水平）在其他胃肠道癌症中预测免疫治疗组合的治疗反应中的作用的理解迅速增长，前瞻性地发展我们对肝癌中新型生物标志物的了解仍然很重要。

 

结语

 

随着我们对个体肝癌病因是否可能在治疗反应中发挥预测作用的认识不断提高，临床试验的临床病理学数据有可能在未来几年改变肝癌治疗的治疗模式。随着肝癌治疗越来越有效，下一个模式转变可能即将到来，为我们的患者带来新的希望，并继续激励我们不断开发肝癌的新药物。

 

▌参考文献（上下滑动查看更多）

 

1. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.

 

2. Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173.

 

3. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492-2502.

 

4. Lin Y-Y, Tan C-T, Chen C-W, Ou D-L, Cheng A-L, Hsu C. Immunomodulatory effects of current targeted therapies on hepatocellular carcinoma: implication for the future of immunotherapy. Semin Liver Dis. 2018;38(4):379-388.

 

5. Cheng A-L, Qin S, Ikeda M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022;76(4):862-873.

 

6. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905.

 

7. Ren Z, Xu J, Bai Y, et al; ORIENT-32 study group. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021;22(7):977-990.

 

8. Kelley RK, Rimassa L, Cheng A-L, et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(8):995-1008.

 

9. Kehl KL, Riely GJ, Lepisto EM, et al; American Association of Cancer Research (AACR) Project Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange (GENIE) Consortium. Correlation between surrogate end points and overall survival in a multi-institutional clinicogenomic cohort of patients with non-small cell lung or colorectal cancer. JAMA Netw Open. 2021;4(7):e2117547.