编者按：在美国旧金山2023年1月19～21日召开的临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI 2023）上，局部进展期直肠癌全程新辅助治疗（TNT）的Ⅱ期临床试验平台——NRG-GI002的长期随访结果（摘要号7）入选了口头壁报环节，会后我们在现场采访了该研究的第一作者，来自佛罗里达州健康癌症中心的Thomas J. George教授就NRG-GI002研究的长期结果进行详细解读。
局部进展期直肠癌（LARC）全程新辅助治疗（TNT）的Ⅱ期临床试验平台——NRG-GI002的长期结果
Long-term results from NRG-GI002: A phase II clinical trial platform using total neoadjuvant therapy (TNT) in locally advanced rectal cancer (LARC).
第一作者：Thomas J. George, University of Florida Health Cancer Center
背景
这项NCTN多臂随机Ⅱ期模块化临床试验平台是在LARC中进行的平行试验臂（EAs）TNT试验。EA不做直接比较，而是与同步随机对照组（CA）患者比较。主要终点（EP）和可用的次要终点（EA1使用PARP抑制剂veliparib[维利帕尼]；EA2使用抗PD-1帕博利珠单抗）之前已有报道。本次报告所有入选患者（NCT02921256）的长期结果。
方法
有以下任一情况的MSS LARC的Ⅱ/Ⅲ期患者被纳入研究：远端部位肿瘤（距离肛缘≤5 cm的cT3-4肿瘤；bulky直肠肿瘤（任何cT4或直肠系膜筋膜3 mm内的肿瘤）；具有转移性高风险（cN2）；或患者不适合进行保留括约肌手术[SSS]。患者被随机分配到CA组（新辅助FOLFOX[×4个月]→放化疗[卡培他滨联合50.4 Gy放疗]→8~12周后手术）。EA1组和EA2组分别在化疗的同时加入维利帕尼 (400 mg PO BID）和帕博利珠单抗 (200 mg IV Q3周 ×6次），研究设计见图1。主要终点为新辅助直肠癌（NAR）评分降低4分，单侧α=0.10，功效为80%。采用线性模型将NAR与临床T4患者入组时的NAR对照进行比较。次要终点为OS、DFS。采用双侧P值。
图1. NRG-GI002（TNT试验）设计
结果
2016年10月至2018年2月，178例患者被随机化分组（88例CA，90例EA1）。从2018年8月至2019年5月，185例患者被随机化分组（95例CA, 90例EA2）。基线特征先前已报道。第1次比较时中位随访时间为3.50年，第二次比较时中位随访时间为3.15年。更新的主要和长期次要结果见表1。
表1. NRG-GI002研究的最新结果
结论
随着随访时间的延长，TNT基础上加用维利帕尼对NAR评分或3年结局的影响无显著差异。TNT基础上加用帕博利珠单抗与3年OS具有统计学上的显著改善相关，而与DFS不相关。相关分子分析正在进行。临床试验信息：NCT02921256。
肿瘤瞭望：恭喜您的壁报入选了本次ASCO GI大会的口头报告，您可以介绍一下研究的背景和主要结果吗？
Thomas J. George教授：这是一项随机的针对局部晚期直肠癌患者的一系列嵌套II期研究。II期或III期活检证实为直肠腺癌的局部晚期疾病患者，符合以下四个标准之一，则有资格参加研究：肿瘤体积庞大 - T4肿瘤或潜在损害手术切除的直肠系膜边缘；淋巴结阳性（N2），因此远端转移性疾病的风险高；远端位置 - 距离肛门边缘 5 厘米以内；表现为低位肿瘤，就诊时不适合保留肛门手术。符合这四个标准中任何一个的患者都被允许进入局部晚期直肠癌研究。该研究目的是通过协议修正以模块化的方式增加治疗组。该研究检测了局部晚期直肠癌患者的标准化新辅助治疗（TNT）。新辅助治疗包括前期修正FOLFOX6 化疗，然后进行标准长疗程放化疗（50.4Gy 同时使用卡培他滨作为放射增敏剂），然后是直肠系膜全切除和手术切除，这是试验中所有患者都可以获得和标准化的。第一个研究组增加PARP抑制剂veliparib，作为利用DNA损伤和辐射影响的机会。在整个放疗过程中，它与放疗同时给予。与对照组相比，该实验组在主要终点上没有显示出任何统计学上的显著改善，即手术切除时通过新辅助直肠评分（NAR）测量的肿瘤降期。在肿瘤降期、病理完全缓解、括约肌保留率或R0切除率等其他短期结局方面，试验组也没有任何统计学上的显著改善。此外，我们的长期随访也表明这项研究在三年内对任何结局都没有统计学上的显著改善。使用维利帕尼后，三年无病生存期和三年以上生存期保持不变。因此我们得出结论，将维利帕尼作为全新辅助治疗的组成部分并不能以未经选择的方式改善患者的预后。
此后不久进入到研究中的第二个经验组包括增加PD-1检查点抑制剂pembrolizumab，从放疗开始一直持续到手术时。这里的假设是，放疗可以诱导新辅助治疗反应，改善PD-L1在肿瘤细胞上的表达，并调节微环境以提高肿瘤的免疫原性并允许免疫系统发现肿瘤细胞，使检查点抑制剂利用这一点并以临床有意义的方式使患者受益。加入pembrolizumab以及维利帕尼被证明是安全的，但类似于维利帕尼，加入帕博利珠单抗未能改善患者的短期结局。与单独使用全程新辅助治疗相比，患者的肿瘤降期、括约肌保留率、R0切除率或完全临床缓解率无统计学意义差异。然而有趣的是， 接受pembrolizumab治疗的患者的长期结局—3年总生存期似乎有统计学上的显著改善。3年无病生存率没有改善，但总生存期在统计学上显著提高。我们并不完全清楚其原因，有人提出了几个假设，包括这项研究可能已经纳入了一些伴有错配修复（MMR）缺陷或林奇综合征的患者。参与这项研究的年轻患者比例很高，可能包括了几名林奇综合征或MMR缺陷患者，因为在研究激活和入组时，我们还没有标准化直肠癌患者的 MMR检测。因此，我们正在进行定性和生物标志物分析以解决这些问题，并发现真正能够从pembrolizumab和/或veliparib中受益的患者。
肿瘤瞭望：您认为该研究结果对于LARC的临床诊疗有何参考意义？
Thomas J. George教授：我们可以从这项关于局部晚期直肠癌的研究中获得的启示是，全程新辅助治疗非常稳定、安全而且效果良好。这是首批基于美国的大规模多机构合作小组研究之一，充分利用了所有局部晚期直肠癌患者全程新辅助治疗的可及性。它注册非常快，远超预期，表明这是一种临床上非常容易被提供者和患者接受的方法。我们对结果非常满意，这项研究确实使我们能够为未来纳入全程新辅助治疗的临床试验建立标准化模式。虽然我们对维利帕尼和帕博利珠单抗的结合没有短期结局的统计学显著改善感到失望，但我们仍然在统计帕博利珠单抗的长期结局益处。我们非常有信心可以安全地为患者提供全程新辅助治疗，且这已成为目前既定的标准治疗。
肿瘤瞭望：有人认为部分患者经TNT达到较好的临床缓解的患者可以选择观察等待策略，对此您怎么看？
Thomas J. George教授：全程新辅助治疗确实允许一部分患者达到足够的肿瘤降期，从而达到完整的临床反应。但我们仍然不太清楚完全临床缓解与肿瘤的实际消除之间的联系。完全临床缓解意味着无法发现肿瘤细胞。直到真正手术将病灶切除并在显微镜下观察之前，我们仍然不能百分百确定是否有任何肿瘤细胞仍然残存。但是，通过全程新辅助治疗和结合小分子药物这种方法，确实为更多的患者提供了考虑非手术治疗的机会，甚至延迟手术切除或完全放弃手术的可能，这就是观察和等待的方法。关于全程新辅助治疗真正令人兴奋之处在于， 我认为NRG-GI002研究要做的事情是开创一个标准化全程新辅助治疗时代。现在我们可以很自豪地说，最近启动的JANUS试验是肿瘤学临床试验联盟和NRG Oncology之间的合作，在随机对照研究中加强新辅助治疗，看是否能提高患者的完全临床反应率， 最终导致更多的患者能够接受非手术的观察和等待方法。