编者按：在美国旧金山2023年1月19～21日召开的临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI 2023）上，RAS野生型转移性结直肠癌患者对帕尼单抗的负性超级选择：Ⅲ期PARADIGM试验的生物标志物研究（摘要号11）入选了快速摘要专场，该研究的第一作者，来自日本国立癌症研究中心中央医院的Kohei Shitara教授在现场接受了我们的采访。

 

RAS野生型转移性结直肠癌患者对帕尼单抗的负性超级选择：Ⅲ期PARADIGM试验的生物标志物研究

 

Negative hyperselection of patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer for panitumumab: A biomarker study of the phase III PARADIGM trial.

 

第一作者：Kohei Shitara, Department of Gastroenterology and Gastrointestinal Oncology, National Cancer Center Hospital East

 

背景

 

PARADIGM试验显示，在RAS野生型（WT）和左侧转移性结直肠癌（mCRC）患者中，一线mFOLFOX6 + 帕尼单抗（panitumumab，PAN）vs. 贝伐珠单抗（BEV）的中位总生存（OS）更长（分别为37.9个月vs. 34.3个月；风险比[HR]，0.82；P=0.031），右侧结肠癌患者的OS与之相似（HR 1.09；Yoshino T, et al. ASCO 2022 LBA1）。我们通过ctDNA中与抗EGFR治疗原发性耐药相关的基因改变来评估负性超级筛选的可用性。

 

方法

 

使用定制的panel（PlasmaSELECT-R 91, PGDx），对生物标志物研究（NCT02394834）所纳入的患者基线血浆ctDNA（>10 ng/mL and >10 nM DNA）进行评估。预计的超选择基因改变包括KRAS、NRAS、PTEN和细胞外结构域EGFR突变、HER2和MET扩增以及ALK、RET或NTRK1融合。研究设计见图1。

图1. PARADIGM试验研究设计

 

结果

 

在完整分析集的802例患者中，733例（91%）有可评估的治疗前样本可供ctDNA分析。

 

在这些患者中，204例（28%）至少有1个基因改变，包括KRAS/NRAS（8%）、BRAFV600E（11%）、PTEN（5%）、EGFR（3%）、HER2（5%）、MET（1%）和融合（1%）。

 

在529例（72%）无任何基因改变的超选择患者中，无论左侧还是右侧原发肿瘤，PAN组对比BEV组患者的OS往往更长；OS的HR值0.76~0.82（表2）。

 

同时，在有任何这些基因改变的患者中，无论左侧还是右侧原发肿瘤，PAN组对比BEV组的OS相似或更差（表2）。在总人群PAN组对比BEV组的OS见图2。

 

表2. PAN组 vs. BEV组的OS

图2. 基于ctDNA分析，总人群的生存结果

 

结论

 

使用ctDNA的负性超级筛选而非左/右侧结肠癌可以识别出一线PAN治疗优于BEV治疗的合适患者。这些结果值得在其他队列中进一步验证。临床试验信息：NCT02394834。

 

您可以介绍一下研究的背景和主要结果吗？

 

Kohei Shitara 教授

 

在今年的ASCO GI上，我们展示了 III期PARADIGM研究的ctDNA生物标志物结果。PARADIGM研究是一项RAS队列结直肠癌试验，旨在比较 mFOLFOX6 / panitumumab与mFOLFOX6 / bevacizumab在RAS野生型癌症患者一线治疗中的应用。之前的ASCO会议上公布的主要结果显示，mFOLFOX6加帕尼单抗的总生存期更长，特别是在RAS野生型和左侧肠癌患者中。在本次ASCO GI中，我们提出了ctDNA阴性基因改变的超级筛选作为panitumumab治疗的疗效预测标志物 。我们预先计划的超级筛选基因改变包括KRAS、NRAS、BRAFV600E、PTEN和细胞外结构域EGFR突变，HER2和MET扩增以及三种融合基因。ctDNA结果来自>90%的患者，28%的患者至少有一个基因改变，其余72%的患者被归类为具有阴性的超级筛选基因改变。治疗结局方面，超级筛选阴性患者的总生存期如预期的那样优于贝伐单抗。中位总生存期提高了7个月，风险比为0.75。相比之下，帕尼单抗在基因改变的患者中的PFS并不优于贝伐珠单抗，风险比为1.14，P值显著。很重要的一点是，无论原发性肿瘤侧向如何，这些结果几乎都是一致的。即使在右侧原发性肿瘤中，如果患者具有已知基因的阴性超级筛选改变，这些患者似乎也受益于panitumumab，中位总生存期提高了8个月，风险比为0.82。我认为这是这项研究中最有趣的发现之一。总之，PARADIGM研究的这种探索性生物标志物分析表明，ctDNA基因改变而不是肿瘤侧向的负性超级筛选可能能够明确适用于mFOLFOX6加帕尼单抗治疗的患者，结果还需要在其他研究中进一步验证。

 

您认为该研究结果对于RAS野生型转移性肠癌的临床诊疗有何参考意义？

 

Kohei Shitara 教授

 

根据PARADIGM研究的主要结果，mFOLFOX6 / panitumumab应该是RAS野生型和左侧原发性结直肠癌患者的标准治疗。对于右侧人群，目前的标准治疗是mFOLFOX6加贝伐珠单抗，无需抗EGFR治疗。根据我们的探索性分析，即使在右侧人群中，如果患者没有与EGFR治疗耐药性相关的特定基因改变，这些患者可能会接受mFOLFOX6加抗EGFR治疗，如帕尼单抗。这仍然是一项随机研究的探索性生物标志物分析，所以我相信还不能改变现在的临床实践，我们需要进一步的研究来证实我们的发现。

 

临床中有哪些分子标志物在转移性结直肠癌中具有重要的疗效预测价值？

 

Kohei Shitara 教授

 

RAS是预测抗EGFR治疗的负性疗效或没有益处的最重要的方法，其次是BRAF治疗。BRAF也可预测抗EGFR治疗的无反应性，并且有了针对BRAF的特异性治疗。我们也知道MSI对免疫治疗很重要。除此之外，根据我们对PARADIGM的探索性生物标志物分析的经验，其他生物标志物如PTEN基因改变、HER2和MET扩增以及三种类型的融合对于预测抗EGFR治疗后的结果也很重要。目前我们已有HER2靶向治疗，将来还可能会有MET抑制剂，这些类型的基因改变作为EGFR治疗和新疗法的耐药标志物具有重要意义。