加州大学洛杉矶分校的大卫·格芬医学院（David Geffen School of Medicine at UCLA）的Richard Finn教授在接受国际媒体采访时，对仑伐替尼在晚期HCC中的Ⅲ期临床试验进行了回顾。

 

 

晚期肝细胞癌（HCC）患者的治疗方案进展

 

近年来，晚期HCC的治疗已经取得很大进展。回顾2007年之前，我们给患者服用是他莫昔芬（Soltamox）、阿霉素（doxorubicin）、奥曲肽（Mycapssa），然而并没有任何研究数据证明这些药物能够提高患者的生存率。

 

能够改善HCC患者生存的第一个药物是索拉非尼^[1]。基于安慰剂对照研究SHARP研究（NCT00105443）结果，索拉非尼在2007年获批。在SHARP研究中，总生存（OS）的危险比（HR）为0.69，接受索拉非尼治疗的患者的死亡风险降低31%^[2]，生存期从8个月增加到11个月，这并不是通过诱导出高缓解率来实现的，而是通过减缓疾病进展来实现的。

 

随后的10年间，尽管我们在一线和二线进行了几项新疗法的Ⅲ期研究，但获得的都是阴性结果，仍没有一种新的药物获得FDA批准。过去几年中，一系列药物陆续获批。基于在二线环境下与安慰剂比较的临床试验^[3]，瑞戈非尼（Stivarga）成为继索拉非尼之后第一个被批准用于肝癌治疗的药物。基于二线环境下单臂研究数据，2017纳武利尤单抗获得了加速审批，该单臂研究结果显示，接受纳武利尤单抗治疗的患者有15%达到持久缓解^[4]。然而，纳武利尤单抗对比索拉非尼的Ⅲ期研究（CheckMate 459；NCT02576509）为阴性结果，因此，纳武利尤单抗退出了肝癌治疗市场。

 

继索拉非尼后，2018年基于REFLECT研究（NCT01761266），仑伐替尼成为第一个获批用于肝癌一线治疗的药物^[5]。而帕博利珠单抗用于肝癌二线治疗获得了加速审批^[6]。基于与安慰剂的比较试验，卡博替尼于2019年被批准用于二线和三线治疗^[7]。同样基于与安慰剂的比较试验，雷莫西尤单抗获批用于二线治疗——用于既往接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白≥400 mg/ml的HCC患者^[8]，这是唯一与生物标志物相关的药物。

 

基于单臂研究的结果，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已于2020年获得用于二线治疗的加速审批^[9]。2020年稍晚些，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗获批^[10]。2022年，度伐利尤单抗联合remelimumab-actl获批^[11]。我们为患者提供了多种治疗方案可供选择；目前，在美国有8~9种治疗HCC的方案获批。

 

仑伐替尼用于一线治疗的REFLECT试验的研究设计和目的

 

REFLECT试验是一项比较仑伐替尼和索拉非尼的大型Ⅲ期、开放标签、全球性研究。仑伐替尼的剂量按体重计划：大于或小于60 kg。主要终点为OS，另外还有多个次要终点。值得注意的是，所有患者的Child-Pugh分级均为A。本研究纳入了晚期HCC患者，巴塞罗那临床肝癌分期为C期的患者。此外，中期（B期）患者——即接受了经动脉化疗栓塞（TACE）但发生进展、未发生血管侵犯或肝外扩散的患者，也被纳入研究。这一人群患者对TACE难治或者有肝局限性肿瘤（“bulky”肿瘤或者浸润性肿瘤），而这类肿瘤对于TACE的反应欠佳。该研究排除了一些患者：肝脏受累在50%或以上，或者有胆管侵犯的患者被排除在外，从而排除了在门静脉主干有门静脉侵犯的患者^[12]。

 

REFLECT研究为非劣效性研究，这意味着仑伐替尼可能好于索拉非尼，即使不少于索拉非尼，如果达到非劣效阈值，研究也会达到主要终点。

 

REFLECT研究的结果

 

仑伐替尼组的OS比索拉非尼组延长约一个月（13.6个月 vs. 12.3个月，HR=0.92；95%CI：0.79~1.06）。置信区间（CI）超过1，因此仑伐替尼并不优于索拉非尼；而说到“非劣效性终点”时，意味着CI的上限小于1.08，此处为1.06，因此，符合非劣效性的定义^[12]。

 

此外，研究也达到了改善无进展生存（PFS）、至进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）的次要终点。中位PFS为7.4个月 vs. 3.7个月，HR=0.6；TTP的HR为0.63（对于ORR，P<0.0001）。在计算PFS和ORR时，研究人员应用的是改良的实体瘤反应评价标准（mRECIST），这与我们用于胃肠道间质瘤的Choi标准类似。RECIST根据最长直径之和的变化来计算ORR。如果测量靶病灶的最长直径，你就会看到这些直径之和是如何随时间而变化的。如果比基线高出20%，就是疾病进展，如果减少30%，则就是部分缓解。然而，我们知道肝脏中的肿瘤是富血管性的，有时像仑伐替尼的药物和其他药物可在不减少肿瘤大小的情况下减少血管，因此，mRECIST只考虑血管成分的大小。综上，该研究达到了其次要终点^[12]。

 

仑伐替尼治疗的益处在各个亚组中非常一致，包括根据地理区域、体能状态、体重和AFP水平定义的亚组。所有亚组的OS都倾向仑伐替尼治疗更优。有趣的是，疾病分期是预后因素，那些巴塞罗那分期为B期的患者有明显的生存获益^[12]。

 

这告诉我们，对于中期的肝癌患者，全身治疗非常重要。我们需要与患者沟通，把患者送去接受介入放射治疗是合适的，但我们需要他们回来继续接受全身治疗；因为如果患者继续接受TACE，那么再回到内科治疗时，患者的肝功能可能会失代偿，可能无法从内科治疗中获益。

 

在REFLECT研究中，尽管ORR和PFS有所改善，但研究结果是非劣效性的，一个原因可能是索拉非尼组有更多的患者继续接受了研究后的全身治疗，而应用仑伐替尼的患者被排除在临床试验之外，因为仑伐替尼当时是一种试验药物。在仑伐替尼组，68%的患者未接受任何研究后的药物治疗，而在索拉非尼组，仅61%的患者没有接受研究后的药物治疗。许多研究后的全身治疗是我们现在知道的在二线治疗中具有活性的研究药物，这可能影响本研究结果，因此本研究没有达到优效性^[12]。

 

尽管许多患者需要减少用药剂量，但不良事件导致的停药率相当低，仑伐替尼组和索拉非尼组之间无统计学意义（13% vs. 9%）。与索拉非尼组相比，仑伐替尼组用药的时间较长（5.7个月 vs. 3.7个月），接受二线治疗的患者较少（33% vs. 39%）。与索拉非尼组相比，仑伐替尼治疗延缓患者角色功能、腹泻、疼痛和身体形象等因素方面的生活质量的恶化^[12,13]。

 

仑伐替尼联合帕博利珠单抗的LEAP-002 （NCT03713593）研究揭示的信息

 

2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上介绍了这项重要的试验。LEAP-002试验是一项单臂研究。不同于其他研究采用索拉非尼为对照且采用开放标签的设计，LEAP-002试验为双盲、安慰剂对照设计。该研究显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的ORR为36%，中位OS约为22个月^[14]。仑伐替尼已被批准用于其他疾病，而仑伐替尼联合帕博利珠单抗已被批准用于肾细胞癌^[15]和子宫癌^[16]。

 

LEAP-002试验纳入的是Child-Pugh分级A级的患者，重要的是，排除了门静脉主干受侵犯的患者。该研究二组基线平衡，肝癌病因多样，每组有20%的患者为中期患者，其余为晚期患者。大多数患者来自亚洲以外地区^[17]。

 

主要终点为OS和PFS。结果显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗组的中位OS为21.2个月，这对于一线治疗的HCC研究来说，OS算比较长的。CI的上限小于1。然而，该试验设立了共同终点，为了检验联合疗法的优势，我们必须有影响统计的中期分析，并设立了P水平为0.0185。因此，我们刚好错过了有统计学上的优势的门槛。然而，重要的是，出乎意料的是仑伐替尼联合安慰剂的中位OS为19.0个月。

 

这是继REFLECT研究以来的第一个仑伐替尼的Ⅲ期研究，在REFLECT研究中，中位OS为13.6个月。而且这些研究有相似的患者纳入标准^[12,17]。有人会说，在Ⅲ期LEAP-002研究中，如果我们使用索拉非尼作为对照组——在近期的Ⅲ期研究中，索拉非尼治疗组的中位OS一直是15个月左右——那么，LEAP-002研究可能会获得阳性结果。

 

评估特定亚组的OS发现，尽管在有些亚组倾向于仑伐替尼联合安慰剂治疗更有优势或者HR在1左右，但仍有一些亚组脱颖而出，例如，AFP水平大于440 ng/ml的亚组采用仑伐替尼联合帕博利珠单抗，HR为0.67；重要的是，需注意AFP是一个消极的预后因素。同样，有大血管侵犯或肝外扩散的患者采用仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的效果更优。

 

同样，就高危人群而言，接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的有肝外扩散患者的HR为0.78；此外，与丙型肝炎或非病毒性肝炎患者相比，乙型肝炎患者似乎更能从该联合治疗中获得更好的疗效。如果LEAP-002研究纳入了门静脉主干受累的患者——这一人群也为高危人群，采用联合疗法仍然有较高的缓解率，那么可能有助于使该研究达到阳性结果^[17]。

 

LEAP-002研究中，RECIST评估的联合治疗组ORR为26.1%，如果患者有治疗缓解，则缓解时间非常持久。仑伐替尼组的表现与REFLECT研究^[12]中仑伐替尼组的表现非常相似，通过独立盲法评估，ORR为17.5%。根据mRECIST评估，仑伐替尼组的ORR为34.1%，而联合治疗组的ORR为40.8%。令人惊讶的是，该组合的表现与纳入100例患者的1B期研究结果非常相似——缓解率为36%^[14]。因此，在一项随机Ⅲ期研究中，ORR有所下降，但OS与我们的预测非常相似。同样，仑伐替尼组的表现也非常好^[17]。

 

由于仑伐替尼组的表现，52.1%的患者在仑伐替尼组继续接受了额外的治疗^[17]。这一数值高于REFLECT研究中^[12]，也高于本研究中仑伐替尼加帕博利珠单抗组。但是，在这52%中，22.8%获得了基于免疫肿瘤学的额外治疗（表1）^[17]，其中包括IO+VEGF治疗（例如非常活跃的方案——阿替唑珠单抗+贝伐珠单抗）以及IO单药。

 

表1. LEAP-002试验中后续抗肿瘤治疗方案

 

参考文献

 

1.Lang L. FDA approves sorafenib for patients with inoperable liver cancer. Gastroenterology. 2008;134(2):379. doi:10.1053/j.gastro.2007.12.037

2.Hlovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. doi:10.1056/NEJMoa0708857

3.FDA expands approved use of Stivarga to treat liver cancer. FDA. April 27, 2017. Accessed January 23, 2023. https://bit.ly/3WXYPS3

4.FDA grants accelerated approval to nivolumab for HCC previously treated with sorafenib. FDA. September 22, 2017. Updated September 25, 2017. Accessed January 23, 2023. https://bit.ly/3wQ5rrb

5.FDA approves lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma. FDA. August 16, 2018. Accessed January 23, 2023. https://bit.ly/3HmK3OY

6.FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for hepatocellular carcinoma. FDA. November 9, 2018. Updated December 14, 2018. Accessed January 23, 2023. https://bit.ly/3YaifV0

7.FDA approves cabozantinib for hepatocellular carcinoma. FDA. January 14, 2019. Updated March 12, 2019. Accessed January 23, 2023. https://bit.ly/3HxbtBM

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9.FDA grants accelerated approval to nivolumab and ipilimumab combination for hepatocellular carcinoma. FDA. March 10, 2020. Updated March 11, 2020. Accessed January 24, 2023. https://bit.ly/3DEQRqf

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12.Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173. doi:10.1016/S0140-6736(18)30207-1

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16.FDA grants regular approval to pembrolizumab and lenvatinib for advanced endometrial carcinoma. FDA. July 21, 2021. Updated February 1, 2022. Accessed January 25, 2023. https://bit.ly/3jsXsxc

17.Finn RS, Kudo M, Merle P, et al. Primary results from the phase III LEAP-002 study: lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):S1401. doi:10.1016/j.annonc.2022.08.031