徐瑞华教授
本文要点
· 佐贝妥昔单抗是一种针对CLDN18.2的新型单克隆抗体，CLDN18.2是一种在胃粘膜中表达的蛋白质。
· 在3期 GLOW 试验中，与卡培他滨和奥沙利铂联合使用时，佐贝妥昔单抗在CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期 G/GEJ 腺癌患者中改善了PFS和OS。
· 这是继SPOTLIGHT之后，佐贝妥昔单抗在一线治疗中的第二项阳性3期试验，该试验报告了在晚期G/GEJ腺癌的mFOLFOX6中加入佐贝妥昔单抗后PFS和OS的改善。
在3月ASCO全体大会系列会议上公布的随机3期GLOW试验的结果标志着佐贝妥昔单抗的又一次胜利。佐贝妥昔单抗是一种靶向CLDN18.2的单克隆抗体，用于不可切除的局部晚期或转移性胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌（摘要405736）。在进行初步分析时，佐贝妥昔单抗联合CAPOX的一线治疗达到了无进展生存期（PFS）的主要终点，并且还显著延长了总生存期（OS）。
佐贝妥昔单抗加CAPOX组患者的中位PFS达到8.21个月，而安慰剂加CAPOX组患者的中位PFS为6.80个月，使疾病进展或死亡风险降低31%（HR 0.687，95% CI [0.544，0.866];P =0.0007）。此外，接受佐贝妥昔单抗加CAPOX治疗的患者的中位OS为14.39个月，而安慰剂加CAPOX组的患者为12.16个月，死亡风险降低了23%（HR 0.771， 95% CI [0.615，0.965]; P =0.0118）。
研究主要作者，中山大学癌症中心和华南肿瘤学国家重点实验室的徐瑞华教授在接受媒体采访时表示：“GLOW试验满足了对新型生物标志物疗法的需求，以延长以前未经治疗的HER2阴性局部晚期不可切除或转移性G / GEJ腺癌患者的生存期。GLOW研究结果表明，肿瘤细胞CLDN18.2的阳性表达重新定义了一大部分患者群体，这些患者通过佐贝妥昔单抗加化疗的靶向治疗显著延长了生存期。”
与会讨论者纪念斯隆凯特琳癌症中心的Yelena Janjigian教授也指出，佐贝妥昔单抗观察到的PFS和OS改善具有临床意义。
Yelena Janjigian教授
“重要的是要看到这些数据在未来24个月内如何成熟，以了解CLDN18.2阻断对胃肿瘤生物学和患者预后的长期影响。此外，还要注意CLDN18.2生物标志物与HER2和高水平的PD-L1过表达几乎没有重叠，因此佐贝妥昔单抗有助于满足亟需靶向药物来控制疾病进展的患者群体。”
GLOW结果支持了最近在ASCO胃肠道癌症研讨会上发表的随机3期SPOTLIGHT试验（摘要LBA292）的结果，该试验也显示了佐贝妥昔单抗在一线治疗中的显著PFS和OS改善，但这次是与mFOLFOX6联合使用。佐贝妥昔单抗加mFOLFOX6组的中位PFS达到10.61个月，安慰剂加mFOLFOX6组为8.67个月（HR 0.751，95% CI [0.589，0.942]; P = 0.0066），达到主要终点。在各组中也观察到显著的OS获益（中位数：18.23个月 vs. 15.54个月;HR 0.750，95% CI [0.601，0.936];P = 0.0053）。
Janjigian教授称：“我们现在有2项研究验证了CLDN18.2生物标志物。我认为对佐贝妥昔单抗是否会成功的最大研判是长期随访，因为目前两项研究的中位随访时间约为12.6个月。尽管目前生存曲线之间存在早期明确的分离，但曲线是否会继续这一轨迹而不会随着时间的推移而收敛还有待观察。”
GLOW研究概况
CLDN18.2是Claudin-18的一种亚型，代表了一种对各种肿瘤类型（尤其是晚期G / GEJ腺癌）都较有前景的新型分子生物标志物。CLDN18.2通常在GEJ和胃内分化的粘膜细胞的紧密连接内表达，有助于维持胃粘膜的屏障功能并防止胃酸成分的泄漏。然而，在胃组织的肿瘤发生过程中，CLDN18.2迁移到上皮细胞表面，有助于肿瘤细胞的增殖、分化和迁移。
GLOW和SPOTLIGHT均旨在评估与单独化疗相比，使用靶向CLDN18.2的佐贝妥昔单抗联合化疗是否能改善晚期 G/GEJ 腺癌患者的预后。
正如徐教授所解释的那样，“铂类/氟嘧啶化疗是HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者的标准一线疗法之一，但现有指南中尚未就临床实践中应使用的具体方案达成共识。由于全球化疗方案的使用各不相同，为了满足这类患者的需求，并允许将佐贝妥昔单抗与全球批准的标准化疗方案联合使用，我们选择了mFOLFOX6（在SPOTLIGHT试验中）和CAPOX（在GLOW试验中）作为标准治疗方案。”
为了有资格参加随机、双盲、安慰剂对照的3期GLOW试验，患者必须检测HER2表达阴性，CLDN18.2表达呈阳性（定义为通过免疫组织化学染色法在≥75%的肿瘤细胞中发现CLDN18呈中度至强度表达）。然后随机分配患者接受8个周期的CAPOX，联合或不联合佐贝妥昔单抗。之后，患者继续使用佐贝妥昔单抗或安慰剂，并根据研究者的判断选择继续使用卡培他滨。
GLOW 的507名患者的中位年龄为60岁（范围21~83），62.1%的患者在亚洲的中心入组，其中CAPOX是标准治疗。大多数患者（84.4%）表现为胃腺癌。值得注意的是，25.6%的患者伴3个以上器官转移，29.6%的患者既往接受过胃切除术。
除了GLOW的PFS和OS结果外，徐教授还提供了可评估疾病患者的客观缓解率数据，显示两组之间没有差异（佐贝妥昔单抗加CAPOX为53.8%，单独使用CAPOX为48.8%）。
在CAPOX中加入佐贝妥昔单抗观察到的疗效益处伴随着一些毒性的增加。最值得注意的是，与安慰剂组相比，佐贝妥昔单抗组更频繁地发生恶心（68.5% vs. 50.2%）、呕吐（66.1% vs. 30.9%）和食欲下降（41.3% vs. 33.7%）。然而，就总体安全性而言，在各自的组中观察到相似的3级以上治疗相关不良事件（TEAEs;72.8% vs. 69.9%），严重TEAEs（47.2% vs. 49.8%）和导致死亡的药物相关的TEAEs（2.4% vs. 2.8%）。
研究参与者完成了与健康相关的生活质量评估，以衡量患者报告的结果。虽然正式结果尚未公布，但初步描述性分析并未表明治疗组之间的差异。
Janjigian教授评论，恶心反应可能是与佐贝妥昔单抗相关的最大毒性挑战。“即使是2级恶心反应，如果持续存在，患者也会遇到麻烦......我们已经了解到，如果确实积极主动地控制恶心反应，能够获得缓解。还存在一种快速反应的过程，如果患者坚持治疗一段时间，随着时间的推移，他们的恶心症状会减轻。”
GLOW和SPOTLIGHT研究的临床意义
如前所述，Janjigian教授认为，如果佐贝妥昔单抗可用，GLOW和SPOTLIGHT的长期疗效数据对于指导临床使用至关重要。患者和临床医生可能会对使用佐贝妥昔单抗犹豫不决，特别是如果它没有在早期引起肿瘤缩小。因为患者必须接受一段时间的治疗，直到弄清楚它是否对他们有帮助。
Janjigian教授也很有兴趣观察试验的长期安全性数据，以了解佐贝妥昔单抗作为维持治疗的耐受性。“我们从所有的免疫治疗试验中知道，如果患者在前3个月内没有重大副作用，那么他们可以长期维持治疗并获得长期益处。”
总体而言，Janjigian教授认为佐贝妥昔单抗是G / GEJ腺癌领域向前迈出的重要一步。GLOW和SPOTLIGHT试验将CLDN18.2生物标志物确立为重要靶标，并为未来的claudin定向临床试验提供了基准，且这样的进展确实即将到来。目前正在开发几种靶向claudin家族内蛋白质的研究疗法，包括其他单克隆抗体，抗体-药物偶联物，双特异性T细胞接合剂和CAR-T细胞。
参考来源
Zolbetuximab + CAPOX in 1L claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2− locally advanced (LA) or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary phase 3 results from GLOW. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 36; abstr 405736)