编者按：近日，由中山大学肿瘤防治中心学者开展的PD-1抗体特瑞普利单抗联合根治性放化疗在中国局部晚期食管鳞状细胞癌患者中的有效性和安全性的前瞻性Ⅱ期临床研究——EC-CRT-001研究结果在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）在线发表。该研究结果显示，在完成计划方案治疗的42例患者，26例（62%）患者获得完全缓解，1年总生存（OS）率为78.4%，1年无进展生存（PFS）率为54.5%，为局部晚期食管鳞癌患者提供了新的治疗选择，使局部晚期食管鳞癌免疫治疗再添有力新证据！
杂志官网发表论文的标题截图
该论文的共同通讯作者为中山大学肿瘤防治中心放疗科习勉主任医师、刘孟忠教授、胡永红教授，共同第一作者为祝喻甲副主任医师、文静副研究员、李巧巧副主任医师、陈宝清副主任医师、赵磊副主任医师。
食管癌是全球导致癌症相关死亡的第六大原因，在亚洲，约90%的病例为食管鳞状细胞癌。在标准放化疗治疗后，无法切除的局部晚期食管鳞癌患者的3年OS率为26.9%~55.4%；此外，根治性放化疗后，超过一半的患者会现出疾病进展。因此，这一人群迫切需要采取更有效的治疗策略。
免疫治疗尤其是PD-1/PD-L1抑制剂在各瘤种中已显示出可显著改善患者的生存结果，抗PD-1单抗单药治疗在晚期食管癌的二线或后线治疗中也显示出良好的抗肿瘤活性，且随机试验结果一致支持抗PD-1单抗联合化疗作为晚期食管鳞癌的一线治疗。PD-1抑制剂联合放化疗可能具有协同抗肿瘤活性，比放化疗或PD-1抑制剂单药治疗有更大的疗效，已成为治疗局部晚期食管癌的一种新方法。
特瑞普利单抗是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，基于JUPITER-06试验结果，已获中国国家药品监督管理局批准用于治疗晚期食管鳞状细胞癌。为获得更多PD-1抑制剂联合根治性放化疗治疗局部晚期食管鳞状细胞癌患者的数据，中山大学肿瘤防治中心学者团队开展了这项EC-CRT-001研究，以评估特瑞普利单抗联合根治性放化疗治疗不可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌患者的活性和安全性。
研究概况
符合如下条件的患者被纳入研究：18~70岁，未经治疗的不可切除、Ⅰ-ⅣA期食管鳞状细胞癌，ECOG体力状态为0~2，具有足够的器官和骨髓功能。
所有患者均接受同步胸部放疗（50.4 Gy/28分割）、化疗（每周静脉注射紫杉醇[50 mg/m2]和顺铂[25 mg/m2]，5个周期），以及特瑞普利单抗（每3周静脉注射240 mg，最长达1年，或直到疾病进展或发生不可接受的毒性）。
主要终点是通过研究者评估的放疗后3个月时的完全缓解率。次要终点为OS、PFS、缓解持续时间、生活质量（本文未报道）和安全性。所有入组患者均被纳入疗效和安全性分析。随访工作正在进行。（ClinicalTrials.gov上的登记号：NCT04005170）
2019年11月至2021年1月共纳入42例患者，患者的中位年龄为56岁（IQR：35~63），42例患者为Ⅲ期或ⅣA食管鳞状细胞癌，32例（76%）为男性，10例（24%）为女性。42例患者中有40例完成计划中的放化疗，50%（21例）的患者完成了既定特瑞普利单抗方案的17个周期的治疗。过早停用特瑞普利单抗的原因是疾病进展（n=14）、不良事件（n=5）、患者拒绝（n=1）和研究者的决定（n=1）。
1. 疗效结果
对所有患者进行临床反应评估。完成放化疗3个月时，42例患者中有26例（62%; 95%CI：46~76）获得完全缓解，9例（21%）患者达到部分缓解，2例（5%）患者疾病稳定，5例（12%）患者疾病进展，见表1。放疗后最佳反应分析显示，所有患者（42例）的靶病灶大小较基线有所下降，包括26例完全缓解，15例部分缓解，以及1例疾病稳定的患者，见图1。
表1. 肿瘤治疗反应
（引自发表的论文）
图1. 所有患者（n=42）最佳疗效瀑布图：根据RECIST 1.1评估，肿瘤大小较基线的最大变化
（引自发表的论文）
整个队列的中位缓解持续时间为12.1个月（95%CI：5.9~18.2）。
平均随访14.9个月（IQR 11.9-18.4）后，1年OS率为78.4%（95%CI：66.9~92.0）；1年PFS率为54.5%（41.3~72.0），见图2。
图2. Kaplan-Meier生存分析（A图：OS；B图：PFS）
（引自发表的论文）
2. 安全性
安全性方面，所有患者均发生了不同级别的治疗相关不良事件，42例患者有36例（86%）发生了3~4级不良事件，最常见的3级及更严重不良事件为淋巴细胞减少（36例，86%）、白细胞减少（8例，19%）。42例患者中17例（41%）发生了3~4级治疗相关的非血液学不良事件，1例（2%）患者死于与治疗相关的肺炎。
3. 其他探索结果
免疫微环境检测发现，与低CD8密度的患者相比，CD8富集的患者有更高的完全缓解率（85% vs. 35%；P=0.0040），以及更高的PFS率（75.0% vs. 30.0%；P=0.0050），但CD8富集的患者与低CD8密度的患者相比，1年OS率未见显著改善。
此外，对患者进行基因测序，并根据基因改变进行生存的单变量分析，结果显示，髓细胞白血病基因-1（MCL-1）基因扩增与明显更差的OS和PFS相关，说明存在MCL1扩增或过表达的患者预后更差。鉴于MCL1的潜在预测意义，进行事后分析，以检验MCL1状态与肿瘤微环境中免疫细胞浸润之间的关系，结果发现，与未扩增的MCL1肿瘤相比，MCL1扩增与PD-L1+CD8+ T细胞和PD-L1+巨噬细胞浸润增加相关。
研究的价值及意义
免疫治疗已成为食管癌治疗方案的重要组成部分。本研究是国际上第一项评估PD-1单抗联合根治性放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的疗效、安全性和潜在生物标志物的Ⅱ期前瞻性研究。该研究表明，无论PD-L1状态如何，特瑞普利单抗联合根治性放化疗具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性。本研究结果也揭示了用于预测临床疗效的潜在生物标志物的新前景。未来，需要在Ⅲ期随机试验中验证这种联合治疗的临床益处。
原文
Zhu Y, Wen J, Li Q, Chen B, Zhao L, Liu S, Yang Y, Wang S, Lv Y, Li J, Zhang L, Hu Y, Liu M, Xi M. Toripalimab combined with definitive chemoradiotherapy in locally advanced oesophageal squamous cell carcinoma (EC-CRT-001): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2023 Apr;24(4):371-382. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00060-8. PMID: 36990609.