编者按：日本理研综合医学科学中心(RIKEN IMS)的国际研究人员进行的一项大型病例对照研究发现，携带某些胃癌遗传风险因素的人如果也感染了幽门螺杆菌，那么他们罹患胃癌的风险将会大大增加。日前，该研究已在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上发表。该研究可能有助于开发治疗胃癌的量身定制的基因组药物。

 

胃癌是全球癌症死亡的第四大原因，具有环境和遗传风险因素。在环境因素上，幽门螺杆菌感染会增加患胃癌的风险。由于在东亚幽门螺杆菌的致病性较高，因此，在日本等国家胃癌的发病率也较高。从遗传学上讲，虽然遗传基因变异可以使不同的人拥有不同颜色的眼睛，而且作为个体是独一无二的，但有时基因变异与疾病风险有关，例如，携带某种遗传致病性CDH1基因变异的个体患胃癌的风险增加。

 

检测是否存在致病性变异是目前癌症预防、监测和治疗选择所采取的若干措施之一。然而，由于缺乏大规模的病例对照研究，而且现有的研究还没有评估当致病性变异与幽门螺杆菌等环境因素相互作用时，胃癌的风险是如何变化的，因此尚不清楚可以采取哪些实际有效的临床措施。因此，为了解决这一问题，研究人员在一项针对日本人的大型病例对照研究中评估了胃癌的风险，研究他们是否携带致病性变异，是否感染过幽门螺杆菌。

 

研究介绍

 

由RIKEN IMS的Yukihide Momozawa和爱知癌症中心的Keitaro Matsuo领导的联合研究小组，使用RIKEN最初开发的基因组分析方法，检测了日本生物银行10 426例胃癌患者和38 153例非癌症患者的DNA样本，对27个与遗传肿瘤相关的基因的种系致病性变异与胃癌风险之间的关系进行评估，从而确定了9个与胃癌风险高度相关的基因，这9个基因包括：APC、ATM、BRCA1、BRCA2、CDH1、MLH1、MSH2、MSH6和PALB2。研究人员还评估了致病性变异和幽门螺杆菌感染状态对胃癌风险的联合影响，并计算了来自爱知癌症中心医院流行病学研究项目（HERPACC）的1433例胃癌患者和5997名对照组的累积风险。

 

接下来，研究人员分析了9个基因中的致病变异与幽门螺杆菌感染史之间的相互作用。首先，研究人员发现，当一种致病性变异与幽门螺杆菌感染相结合时，患胃癌的风险比单独存在任何一种因素时要高得多。在HERPACC样本中，研究人员发现幽门螺杆菌感染和与胃癌风险相关的同源重组基因的致病变异之间存在相互作用（相互作用导致的超额相对风险为16.01；95%CI：2.22 ~ 29.81；P=0.02）。85岁时，存在幽门螺杆菌感染和致病性变异者比非幽门螺杆菌感染者有更高的胃癌累积风险（45.5% vs. 14.4%）。

 

此外，研究人员发现在这9个基因中有4个特别有趣，这几个基因编码的蛋白质通常有助于修复受损的DNA。论文第一作者Yoshiaki Usui认为，这些致病性变异加剧了幽门螺杆菌感染造成的损害。Yoshiaki Usui对此进行解释：幽门螺杆菌感染会促进DNA双链断裂，破坏胃细胞的DNA，因此，幽门螺杆菌感染可导致癌症。将其与阻止正常损伤修复的遗传变异结合起来，似乎大大增加患胃癌的风险。

 

研究意义

 

由于幽门螺杆菌感染的流行率很高，根除幽门螺杆菌已被证明非常困难，因此，筛查致病性变异可以帮助确定哪些人应该优先进行干预。总的来说，通过检测幽门螺杆菌感染并将其根除来降低胃癌的风险仍然是每个人的首要任务，无论他们是否携带致病性变异。Keitaro Matsuo指出，在临床实践中，我们必须确定根除幽门螺杆菌在多大程度上具有预防效果，或者应该在什么时候考虑根除。

 

众多研究学者正在广泛努力，通过了解环境和遗传因素如何相互作用来开发更好的预防和治疗癌症策略，而本研究正是广泛努力的一部分。Yukihide Momozawa评价道，从本研究中获得的信息将有助于胃癌和致病变异相关的医疗实践指南，并有望帮助建立一个量身定制的基因组医学系统，包括提高诊断准确性，开发针对致病基因的治疗方法，以及更适当的胃癌预防措施。

 

来源

 

Helicobacter pylori, Homologous-Recombination Genes and Gastric Cancer., New England Journal of Medicine (2023). DOI: 10.1056/NEJMoa2211807