近期，两种药物获得FDA认可用于胰腺癌的治疗，一个是PBP1510获得FDA治疗转移性胰腺腺癌“快速通道”称号，一个是Osemitamab获得FDA授予的胰腺癌“孤儿药”地位。
FDA授予PBP1510治疗转移性胰腺腺癌“快速通道”称号
FDA已授予PBP1510（ulenistamab）快速通道称号，用于既往至少一种一线治疗后复发和或难治性不可切除或转移性胰腺腺癌患者[1]。
PBP1510靶向肿瘤特异性蛋白PDAC上调因子（PAUF），这种蛋白在大多数胰腺癌患者中过表达。PAUF过表达对关键细胞的功能具有促进作用，包括胰腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭和生长，并与对化疗药物的获得性耐药有关。
临床前模型显示PBP1510可有效抑制PAUF过表达的致瘤作用。该药物将在首次人体12a期试验（NCT05141149）中作为单药治疗和与吉西他滨联合治疗进行研究[2]。
这项开放标签、剂量递增和剂量扩大、多中心、分为两部分的研究将招募≥18岁、组织学或细胞学上证实的晚期转移性胰腺癌、在既往一线化疗后进展（根据RECIST v1.1标准）的患者，患者被要求至少有一个可测量的病变，ECOG体力状态为0或1，预期寿命至少3个月，并有足够的基线器官功能。
既往放射只允许照射不到25%的骨髓，并且患者必须在入组前从治疗的急性毒性反应中恢复。必须在PBP1510第一次剂量前至少4周完成预先放疗。
主要排除标准为：已知的脑转移、在首剂PBP1510后4周内进行大手术，以及在入组后4周内使用任何研究性抗癌药物进行治疗。
试验的第一部分将包括PBP1510单药治疗的剂量递增试验和联合吉西他滨的剂量递增试验。第2部分为采用推荐的2期剂量的PBP1510与吉西他滨联合（RP2D）进行的剂量扩展试验。
在5个PBP1510单药治疗队列中，患者将接受1 mgkg、3 mgkg、6 mgkg、10 mgkg和15 mgkg剂量递增的药物治疗，持续2个周期。还有5个联合治疗队列，患者将接受相同剂量的PBP1510联合吉西他滨治疗。
第1部分试验的主要终点为评估PBP1510的安全性和耐受性，并确定任何剂量限制毒性，关键次要终点包括确定PBP1510的RP2D和药代动力学。第2部分试验的主要终点包括评估PBP1510联合吉西他滨的安全性和有效性。
Osemitamab获得FDA授予胰腺癌“孤儿药”地位
FDA已授予osemitamab（TST001）治疗胰腺癌患者的孤儿药称号（ODD）[3]。这是osemitamab获得的第二个孤儿药称号，第一个是于2021年7月获得的，用于治疗胃癌和胃食管交界处癌。
此次获得治疗胰腺癌的孤儿药称号是基于之前在2022年国际胃癌大会上报道的研究结果，该研究表明，osemitamab单药治疗延长了Claudin18.2低表达胰腺癌患者在多个化疗周期后进展的部分缓解（PRs）[4]。
Osemitamab是一种高亲和力人源化抗claudin18.2单克隆抗体，具有增强的抗体依赖（ADCC）细胞毒性（CDC）和补体依赖细胞毒性的活性。在异种移植瘤模型中，该抗体也具有较强的抗肿瘤活性。开发Osemitamab是基于通过ADCC和CDC机制消除Claudin18.2表达的肿瘤细胞。
临床前研究显示，osemitamab在Claudin18.2表达的胰腺癌肿瘤模型中具有强大的抗肿瘤活性，与KRAS突变状态无关。此外，一项试验正在评估美国和中国晚期或转移性实体瘤患者使用osemitamab治疗的效果（NCT04396821）。
另一项开放标签的Ⅰ期研究（NCT04495296）正在对局部晚期或转移性实体瘤患者进行评估，以确定osemitamab的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和疗效。
该试验的剂量递增阶段采用3+3设计，对于没有预先选择肿瘤Claudin18.2表达的患者，每3周通过静脉输注增加osemitamab的剂量。截至2021年11月23日，共有11例患者每3周接受3 mg、6 mg和10 mg的剂量治疗。9例患者可评估剂量限制毒性（DLT）。在这一点上，没有DLT的报告，最大耐受剂量（MTD）尚未达到。
研究人员试图评估osemitamab的安全性和耐受性的主要终点，并确定该药物在标准治疗或治疗后进展的晚期或转移性实体瘤患者中的MTD和推荐2期剂量（RP2D）。试验的次要终点是评估的PK、免疫原性和初步抗肿瘤活性。
根据2022年国际胃癌大会上公布的研究结果，osemitamab具有大致线性的PK谱。第一剂治疗后，Cmax和曲线下面积在整个剂量范围内均成比例增加。每3周使用osemitamab 10 mgkg的治疗被确定为RP2D，并在试验的扩展部分进一步评估，并在扩展阶段纳入了其他的Claudin18.2过表达患者。
在接受多线化疗、抗PD-1和抗VEGF治疗的患者中，每3周6 mgkg剂量递增队列中，1例患者在第12周获得确认的PR。在数据截止日期后，新入组的单药扩展队列中的其他患者在RP2D治疗时确认获得PRs。这些队列包括有Claudin18.2表达的胃癌和胰腺癌患者。此外，1例Claudin18.2低表达的胰腺癌患者在治疗后12周肿瘤缩小达到82%。
在安全性方面，最常见的不良事件（20%）是恶心、呕吐、贫血、低蛋白血症、腹胀和便秘。
总的来说，这项Ⅰ期临床研究显示，osemitamab在晚期实体瘤患者中具有可控和可耐受的安全性，并且在重度预处理的表达Claudin18.2的胃癌和胰腺癌患者中具有初步的抗肿瘤活性。
参考文献
1. Prestige Biopharma receives FDA fast track designation for PBP1510 in the treatment of pancreatic cancer. News release. Prestige Biopharma. March 21, 2023. Accessed March 31, 2023. httpswww.preipopharma.compress-releases
2. First in human phase12a clinical trial of anti-PAUF monoclonal antibody PBP1510 in patients with pancreatic cancer. ClinicalTrials.gov. Updated February 8, 2023. Accessed March 31, 2023. httpsclinicaltrials.govct2showNCT05141149
3. Transcenta's osemitamab (TST001) targeting Claudin18.2 granted orphan drug designation for treatment of pancreatic cancer. News release. Transcenta Holding Limited. March 29, 2023. Accessed March 30, 2023. httpsprn.to3Zz7k7n
4. Transcenta presented safety tolerability and preliminary anti-tumor activity data in gastric and pancreatic cancers of TST001 monotherapy from China phase I clinical trial at the 2022 international gastric cancer congress. News release. Transcenta Holding Limited. March 09, 2022. Accessed March 30, 2023. httpsprn.to3KnxeXK