多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、抗血管生成抗体和免疫检查点抑制剂彻底改变了肝细胞癌（HCC）的治疗前景。阿替利珠单抗 +贝伐珠单抗、度伐利尤单抗+ tremelimumab是2个被批准的用于具有良好的体能状态和肝脏功能的晚期HCC患者的初始治疗方案。目前尚无比较性数据来确定一线治疗以外的最佳治疗顺序。后线治疗方案的选择取决于多种因素，包括初始治疗方案的选择、肝功能、体能状况和患者偏好。
本文中，埃默里大学温希普癌症研究所的Maria Diab教授、韦恩州立大学和亨利福特癌症研究所的Philip A. Philip教授对晚期HCC的治疗选择进行了阐述。
晚期HCC一线治疗探索
自美国食品药品管理局（FDA）批准酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼（2007年）、抗VEGF /VEGR药物和免疫检查点抑制剂以来，晚期肝细胞癌（HCC）的治疗前景发生了显著变化（表1）[1-5]。
- 2018年，基于仑伐替尼在Ⅲ期试验REFLECT中对比索拉非尼具有非劣效性，仑伐替尼被批准作为HCC一线治疗的一种选择[2]。
- 2020年，基于IMbrave-150试验，抗PD-L1阿替利单抗和抗VEGF贝伐珠单抗的联合疗法成为晚期HCC的一种新一线治疗方法[3,4]。该试验将该联合疗法与索拉非尼进行了比较，联合疗法组的中位总生存（OS）为19.2个月，索拉非尼组为13.4个月。
- 最近，抗PD-L1度伐利尤单抗和抗CTLA-4 tremelimumab（替西木单抗）的联合治疗被批准作为HCC一线治疗的另一种选择，为不适合抗VEGF治疗的患者提供了一种新的方案[5]。该试验中将度伐利尤单抗和tremelimumab的联合疗法与索拉非尼进行比较，而该试验中设计的第三组为度伐利尤单抗单药组。联合用药组的中位OS为16.4个月，索拉非尼组为13.8个月。有趣的是，度伐利尤单抗单药治疗的中位OS（16.56个月）并不低于索拉非尼治疗，这表明单药免疫治疗在早期线序的治疗中具有益处。
- LEAP-002试验比较了另一种免疫治疗与TKI的组合——帕博利尤单抗+乐伐替尼对比乐伐替尼单药用于HCC一线治疗[6]。
表1. HCC一线治疗研究概览
二线及后线治疗选择
随着免疫治疗方案成为首选的一线治疗方案，TKIs被后移至后线治疗方案中。然而，索拉非尼和仑伐替尼仍然是不适合免疫治疗的患者（如移植受者或自身免疫性疾病患者）的选择。具有不同作用机制药物的给药方式为HCC的合理序贯和组合治疗提供了机会。然而，由于缺乏生物标志物来指导治疗的排序，对HCC治疗药物如何排兵布阵受到挑战。对于二线及以上治疗方案的最佳排序缺乏高水平的临床证据，药物的选择取决于多种因素，包括一线治疗的选择、潜在的肝功能、患者的表现状况和偏好（图1）。对于在一线环境下接受免疫治疗的患者，考虑在二线接受TKI治疗是合理的，可选择的药物包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼或卡博替尼。此外，对于AFP≥400 ng/ml的患者，可选择抗VEGFR雷莫西尤单抗治疗。
图1. 目前建议的HCC治疗排序
目前还没有足够的生物学信息来告知我们在一线免疫治疗组合之外的TKIs首选序列，但开始使用索拉非尼或仑伐替尼是合理的。值得注意的是，二线及后线治疗的数据来自以安慰剂为对照的随机试验。RESORCE试验中，使用瑞戈非尼的中位OS为10.6个月，安慰剂组为7.8个月[7, 8]。
卡博替尼也在CELESTIAL试验中被研究。除了靶向VEGFR1、2、3外，它还抑制MET和AXL，所有这些都与HCC的进展和对索拉非尼的耐药性有关[9]。该试验中，使用卡博替尼与安慰剂的中位OS分别为10.2个月和8.0个月。
REACH-2研究在AFP≥400 ng/ml的患者中比较了雷莫西尤单抗和安慰剂，结果显示，雷莫西尤单抗组和安慰剂组的中位OS和无进展生存（PFS）分别为8.5个月 vs. 7.3个月，2.8个月 vs. 1.6个月[10]。值得注意的是，RESORCE、CELESTIAL和REACH-2仅纳入Child-Pugh A肝功能和良好性能状态的患者，而相当数量的晚期HCC患者病情较差。同样重要的是要注意，上述结果是在接受索拉非尼治疗后发生疾病进展的患者中。免疫治疗或抗VEGF抗体治疗进展后的结果尚缺乏数据。
对于因不能接受一线免疫治疗而接受索拉非尼或仑伐替尼治疗的患者，如上所述，数据支持使用瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫西尤单抗。检查点抑制剂也可能在这种情况下发挥作用，特别是与抗CTLA-4联合治疗，这是基于CheckMate-040研究的结果，该研究评估了纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗的3种不同给药方案[11, 12]。值得注意的是，使用更高剂量的伊匹木单抗时，患者的OS最长，为22.8个月，但免疫不良事件发生更频繁[11]。免疫检查点抑制剂单药在难治性疾病中的作用有限。
帕博利珠单抗在非随机Ⅱ期试验KEYNOTE-224中显示出有希望的结果后，在Ⅲ期试验KEYNOTE-240中，与安慰剂相比，帕博利珠单抗未能显示出生存益处，尽管其存在生存益处的趋势[12, 13]。有趣的是，在KEYNOTE-394中，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗治疗在亚洲患者人群中观察到生存益处：中位OS在帕博利珠单抗组为14.6个月，在安慰剂组为13个月[14]。试验结果的异质性突出了基于HCC的地理位置和病因的结果的潜在差异。
写在最后
总之，新疗法，特别是与免疫检查点抑制剂的联合治疗，已经改变了晚期HCC患者的治疗。然而，还需要更多的数据来指导对于难治性HCC的可用治疗选择的排序。对于可切除HCC使用全身疗法或与肝动脉靶向疗法联合使用，可能会影响现有药物的未来排序。
随着HCC治疗的不断发展，对新的组合进行评估，以更好地理解如何对它们进行排序非常重要。应该优先考虑基于患者人口统计学、疾病病因（如病毒性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎）和Child-Pugh B的异质性具有潜在结果差异的研究，以更好地理解HCC的生物学并改善个体化治疗决策。
血清AFP以外的新型预测性生物标志物，特别是免疫治疗相关的生物标志物，是一个重要的未满足的需求，将为指导HCC治疗提供宝贵的信息。更好地了解特定疗法对HCC微环境的影响也将为合理的治疗排序提供信息。
参考文献
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