编者按：全球III期APACT试验是胰腺腺癌中规模最大的辅助试验，该试验评估了nab-紫杉醇/吉西他滨联合辅助治疗与吉西他滨单药治疗胰腺癌切除患者的效果。加利福尼亚大学旧金山分校的医学博士Margaret A. Tempero在2019年ASCO年会上报告了这项研究的结果。哥伦比亚大学欧文医学中心的Gulam A. Manji教授近期在JCO杂志发表了一篇社论，详细分析了APACT研究的方案设计和主要结果。
Tempero 等人[1]进行了一项随机研究（APACT），将 nab-紫杉醇+吉西他滨对比单独使用吉西他滨治疗胰腺癌（PDAC）患者，主要终点是未实时评估的无病生存期（DFS）。尽管 nab-紫杉醇+吉西他滨在转移性胰腺癌的有效性已得到证实，[2,3]但这项针对 866名患者的研究未达到主要终点，显示 nab-紫杉醇+吉西他滨组的DFS为19.4个月，单独使用吉西他滨组为18.8 个月（风险比 [HR]，0.88;95% CI，0.73~1.06）。那么问题来了，为什么联合方案在该研究中失败了？我们该如何定义 nab-紫杉醇+吉西他滨在胰腺癌辅助治疗中的作用？
APACT研究设计和主要结果
APACT研究还包括研究者评估的DFS，总生存期（OS）和安全性作为次要研究终点。关键入组标准包括肉眼完全切除病灶、东部肿瘤合作组PS评分≤1、血清抗原CA19-9＜100 U/mL 以及在手术后12周内开始辅助治疗。患者接受吉西他滨 1000 mg/m2 联合或不联合nab-紫杉醇 1000 mg/m2，每周一次，连续3 周，每4周一周期，持续 6 个周期。独立评估的DFS由放射科医生确定，放射科医生对治疗分配和新病变的评估遵循实体瘤反应评估标准1.1版标准。研究者评估的复发由治疗医生根据所有可用的临床信息确定。没有实时进行独立审查以确认研究者的评估。该研究旨在实现DFS从单独使用吉西他滨的13.5个月改善到使用nab-紫杉醇+吉西他滨的18.5个月（HR，0.73）。在主要数据截止处，独立评估和研究者评估的DFS分别为439和571例。虽然两组独立评估的DFS没有统计学差异，但nab-紫杉醇+吉西他滨组的中位研究者评估DFS为16.6个月，而单独使用吉西他滨组为13.7个月（HR，0.82;95%CI，0.69~0.96）。在复发后开始后续治疗的患者进行独立评估的DFS分析。在5年随访中，nab-紫杉醇+吉西他滨和吉西他滨的中位OS分别为41.8个月和37.7个月（HR，0.80;95%CI，0.68~0.95;P=0.0091）。
为了更好地理解这些发现，我们需要首先将这项研究与其他可切除 PDAC的随机辅助治疗研究相比较（表1）。胰腺癌的手术切除仍然是唯一潜在的治愈选择，但复发率很高，仅手术的 5 年生存率约为10%。[6,7]多项临床试验表明，辅助化疗可延长生存期。ESPAC-1 试验表明PDAC切除术后使用氟尿嘧啶加亚叶酸辅助治疗使5年生存率提高到21.1%（95%CI，14.6~28.5），而单独观察为8.0%。[6]与 CONKO-001研究中的观察相比，吉西他滨辅助治疗也显示出无病生存率的改善（DFS;13.4个月vs. 6.7个月;P＜0.001;OS;22.8个月vs.20.2个月;P =0.01），并将 5 年生存率翻了一番，从 10.4% 增加到 20.7%。[7]ESPAC-3 试验表明，与氟尿嘧啶加亚叶酸相比，吉西他滨并未改善 OS，但安全性更好。亚洲的 JASPAC-01 研究表明，口服活性氟嘧啶后，与吉西他滨（24.4% [18.6%~30.8%]）相比，S-1的总体5年生存率有所提高（44.1% [36.9%~51.1%]）。[8] ESPAC-4试验首次评估了吉西他滨+卡培他滨联合化疗，与单独使用吉西他滨（25.5个月[95% CI，22.7~27.9）相比，联合治疗的中位OS（28.0个月[95% CI，23.5~31.5]）有所改善。[10]最近，PRODIGE24/加拿大癌症试验组PA6研究显示，与吉西他滨单药治疗相比，联合组的中位DFS和OS均有改善。中位随访时间为69.7个月，联合组中位DFS为21.4个月（95%CI，9.9~70.0），而单药组12.8个月（95%CI，7.9至29.8）；联合组中位OS为53.5个月（95%CI，22.4至不可估计），而中位OS为35.5个月（95%CI，20.3~80.8）。[10，11]在辅助治疗中，mFOLFIRINOX和吉西他滨+卡培他滨是NCCN指南1类推荐方案。[12]在交叉试验比较下，PRODIGE24研究取得令人印象深刻的DFS和OS发现，mFOLFIRINOX 仍然是PS评分较好患者的首选方案。
表1 胰腺癌的辅助化疗研究
独立评估和研究者评估的DFS之间为何存在差异？
APACT试验产生了两个关键问题：首先，为什么独立评估和研究者评估的DFS之间存在差异？其次，鉴于试验没有达到其主要终点，nab-紫杉醇+吉西他滨在辅助治疗中是否有作用？为了减少研究者的偏倚，APACT试验使用盲法、集中审查和独立评估的DFS作为主要终点。试验设计期间关于DFS的原始假设是基于研究者评估的中位DFS与辅助吉西他滨（范围，13.4~14.3个月）的既往结果，这些结果在APACT试验中是一致的（预先指定的敏感性分析为13.7个月）。[1，4，5]然而，吉西他滨独立评估的DFS为18.8个月。两个DFS终点之间的关键差异可能是使用盲法时准确评估疾病复发的延迟。与研究者评估（约34%）相比，单独使用影像学方法和接受独立评估审查的患者比例更高（约50%）。专家根据所有临床信息判断的复发（研究者评估DFS），其中很大一部分可能早于影像学标准的复发，导致数据在开始后续治疗时被审查以进行中央审查（独立评估DFS）。在近四分之一的病例中，独立评估和研究者评估的DFS之间存在不一致。这种差异并不奇怪，因为PDAC复发通常发生在仅通过影像学难以评估的解剖部位。目前还不清楚哪些疾病复发部位导致了这种不一致。仅通过CT或MRI成像评估手术床内的局部复发存在重大挑战。在实践中，当新发背痛或体重减轻和/或肿瘤标志物不明原因升高的情况下出现模棱两可的X线检查结果时，会提示临床医生进行其他检查（PET/CT 和/或内镜超声），帮助确定最适合活检的部位，以确认疾病复发。同样，在适当情况下，腹膜模糊不清可能导致诊断性腹腔镜检查以确认复发。循环肿瘤DNA（ctDNA）在指导其他癌种的治疗决策方面显示出希望。[13，14]在辅助试验中将ctDNA 作为辅助治疗的指导可能有助于更准确地确定辅助治疗的潜在益处。
改良的FOLFIRINOX适用于体能状态较好的患者，但对于体质较差的患者，需要有效的替代治疗方案。吉西他滨+卡培他滨是不适合mFOLFIRINOX 辅助治疗的患者的一种选择。然而，对于在美国接受治疗的患者，由于耐受性差且疗效后果未知，需要频繁调整剂量/方案。尽管意图良好，但APACT研究设计的主要缺陷是使用了独立评估的DFS，这是一个终点定义，由于其无法对疾病复发进行精确评估，因此未在临床实践中使用 。此外，决定对DFS进行回顾性独立评估，并谴责由研究者评估复发指导后续治疗的患者，可能会进一步损害分析。作者得出结论，在未来的PDAC辅助研究中需要避免使用独立评估DFS。
nab-紫杉醇联合吉西他滨适用于哪些胰腺癌患者的辅助治疗？
因此，尽管该研究未达到独立评估DFS的主要终点，但nab-紫杉醇+吉西他滨在辅助治疗中是否有作用？对大多数人来说，这并不重要。因为nab-紫杉醇+吉西他滨应仅限于满足以下四个标准的一小部分患者：（1）不适合使用mFOLFIR INOX的患者;（2）预计需要对吉西他滨+卡培他滨进行重大剂量/方案修改，使卡培他滨的剂量远低于ESPAC-4中评估的剂量;（3）具有足够的体能状态以耐受除单独使用吉西他滨外的治疗，因此联合nab-紫杉醇不会导致吉西他滨剂量显著减少的患者;（4）那些对DFS中未经证实的有限益处的方案有了解的人。该方案获得有限的推荐主要是基于以下几点:（1）nab-紫杉醇 +吉西他滨联合治疗已在IV 期 PDAC 中确立疗效，并且辅助治疗的目标是治疗残留/微转移性疾病;（2）联合治疗研究者评估的DFS获益，可能更准确地反应复发（尽管没有统计学依据）; （3）联合治疗方案在中位OS（41.8 vs. 37.7个月）和5年OS（38% vs. 31%）方面的获益。
参考文献
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