编者按：在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的Ⅲ期IMbrave050试验（NCT04102098）中期分析数据，在根治性切除或消融后肝细胞癌（HCC）复发高风险患者中，与主动监测相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的辅助治疗可使无复发生存（RFS）具有统计学和临床意义的改善[1]。IMbrave050试验的主要研究者、新加坡国家癌症中心Pierce Chow教授报告了该研究的结果。
IMbrave050试验结果显示，中位随访17.4个月，双药联合组（n=334；95%CI：22.1~未达到[NR]）或主动监测组（n=334；95%CI：21.4~不可评估[NE]）由独立审查机构（IRF）评估的中位RFS尚不可评估，但IRF评估的12个月RFS率在双药联合组和主动监测组分别为78%（95%CI：73%~82%）和65%（95%CI：60%~71%），风险比（HR）为0.72，从而支持该双药方案（95%CI：0.56~0.93；P=0.012）。
在预先指定的中期分析中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组达到了主要终点，因此，对于高危HCC患者，该方案可能是一种改变实践的辅助治疗选择，且有可能改变HCC手术切除的临床适应证。
研究介绍
尽管接受根治性切除可消融术的HCC患者术后复发的风险很高，但目前尚无辅助治疗的标准。研究人员在这一人群中观察到的术后5年复发率为63%，而对于那些具有肿瘤较大、肿瘤分化差、有多个肿瘤或血管侵犯的高风险特征的患者，5年复发率甚至更高，且疾病复发在手术后1~2年或手术后约4~5年达到高峰[2]。
根据Ⅲ期IMbrave150研究（NCT03434379）的数据，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗被确定为晚期不可切除HCCk患者的标准治疗方案[3]。在IMbrave150研究中，中位随访15.6个月（范围0~28.6个月），一线治疗环境下，与索拉非尼组相比，双药组的无进展生存（HR=0.65; 95%CI：0.52~0.81）、总生存（HR=0.66; 95%CI：0.52-0.85）和客观缓解率（差异：18%；95%CI：11%~26%）显著提高[4]。
在此基础上，新加坡国家癌症中心Pierce Chow等开展了IMbrave050试验，旨在确定阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对于因较大肿瘤、血管浸润或肿瘤分化不良而被认为具有复发高风险的可切除HCC患者是否同样具有益处。
研究人员招募首次确诊为HCC的患者，这些患者接受了根治术切除或消融术、Child-Pugh A级、ECOG体能状态为0或1。
为符合入组资格，患者需满足以下疾病复发高风险的标准：
· 切除，多达3个肿瘤且最大肿瘤大于5 cm，无论是否有血管浸润或肿瘤分化差（定义为3级或4级）;
· 切除，≥4个肿瘤且最大肿瘤达5 cm，无论血管有无侵犯或肿瘤分化不良；
· 切除，多达3个肿瘤且最大肿瘤达5 cm，有血管浸润和/或肿瘤分化差；
· 消融，1个肿瘤大于2 cm但不大于5 cm；
· 消融，若干肿瘤但不超过4个，均达5 cm；
· 除Vp1/Vp2外，患者无肝外病变或轻微大血管侵犯。
研究参与者按1:1随机分配，接受阿替利珠单抗1200 mg/kg三周一次联合贝伐珠单抗 15mg /kg三周一次，或者主动监测。治疗持续至疾病复发或出现无法忍受的毒性。
值得注意的是，主动监测组的患者在经历了IRF确认的复发或进行了第二次切除或消融后，被允许直接交叉接受联合方案。
关键的分层因素包括地区（亚太地区[不包括日本] vs. 世界其他地区），以及高风险特征和处理方式（消融；切除，1个危险特征，辅助TACE[是或否]；切除；2个或更多的危险特征，辅助TACE[是vs否]）。
除了IRF评估的RFS作为试验的主要终点外，关键的次要终点包括研究者评估的RFS、根据IRF评估的至疾病复发时间和总生存（OS）。
结果
1. 基线特征
两组的基线特征平衡。中位年龄为59.5岁（范围19~89岁），大多数患者为男性（83.1%）、亚洲人（81.6%）且来自亚太地区（71.2%），ECOG体能状态为0(78.9%），诊断时为巴塞罗那临床肝癌分期为A期（84.4%）。在双药组中，54.0%的患者PD-L1状态为1%或更高，46.0%的PD-L1状态小于1%；在主动监测组，这一比例分别为50.2%和49.8%。两组中均有62.3%的患者患有乙型肝炎，10.8%患有丙型肝炎。
双药组中有87.7%的患者接受了切除术，而主动监测组中有87.4%的患者接受了切除术。大多数患者有1个肿瘤（89.9%），诊断时最大肿瘤的最长直径中位数为5.6 cm。11.3%的患者术后接受了辅助TACE治疗，60.6%的患者存在微血管侵犯，41.9%的患者肿瘤分化不良。此外，两组中均有12.5%的患者接受了消融术。大多数患者有1个肿瘤（72.3%），诊断时最大肿瘤的最长直径中位数为2.6 cm。
2. RFS和OS数据
IRF评估的12个月RFS率在双药联合组和主动监测组分别为78%（95%CI：73%~82%）和65%（95%CI：60%~71%）（HR=0.72；P=0.012）。值得注意的是，这些益处在分析的临床亚组中是“普遍一致的”。
联合组IRF评估的疾病复发率比主动监测组低33%（HR=0.67；95%CI：0.52~0.88；P=0.003），而联合组和主动监测组的12个月复发率分别为20%（95%CI：16%~24%）和34%（95%CI：29%~40%）。
至数据截止日期（2022年10月21日），OS数据被认为是高度不成熟的，事件-患者比率为7%（n = 47）。因此，双药组和主动监测组的中位OS为NE（HR=1.42；95%CI：0.80~2.54）。需要对OS进行更长时间的随访。
3. 安全性
双药组有27例、主动监测组有20例死亡，因疾病复发而死亡的人数相似。3例死亡下COVID-19相关，均发生于随机分组的1年内，且均被分配至双药组。
在主动监测期间出现RFS事件的133例患者中，61% (n = 81）的患者交叉至联合治疗组。
阿替利珠单抗的中位治疗持续时间为11.1个月，贝伐珠单抗为11.0个月。双药组98.2%的患者和主动监测组62.1%的患者发生了至少一种不良反应（AE）。在双药组，88.3%的不良反应与治疗相关，41.0%（34.9%与治疗相关）的患者报告了3或4组AE，而主动监测组为13.3%。
双药组和主动监测组发生严重不良事件的比例分别为24.1%和10.3%，双药组治疗相关的严重不良事件发生率为13.3%；双药组有6例患者、主动监测组有1例发生了5级毒性反应，而5级事件中仅有2例与治疗有关，分别为食管静脉曲张出血和缺血性卒中。
此外，双药组46.7%的患者发生了需要中断所有药物剂量的毒性，19.0%的患者出现了导致停药的毒性。
Chow教授总结道，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的安全性总体上与每种药物的安全性一致。
IMbrave050试验结果的意义
Chow教授在问答环节谈道，他们注意到，与结直肠癌、乳腺癌和肺癌等其他实体肿瘤患者相比，HCC患者的预后往往较差。提到如何解决这项试验可能存在的不平衡，他指出，作为一名外科医生，他看到很多患者在手术切除后回来复诊或接受随访时，由于没有任何治疗方法可以防止复发而感到沮丧。与结直肠癌等其他早期癌症患者相比，接受手术切除的HCC患者5年生存率很低，HCC患者的OS可能是60%~70%，而其他瘤种患者的OS可能为90%。因此，对于HCC患者来说，这是一个巨大的未满足的临床需求。Chow教授认为积极的辅助治疗试验确实给这些患者带来了更好的生存希望，以及更好的无癌生存的希望。IMbrave050试验的结果将对HCC治疗产生巨大影响。
参考文献
1. Chow P, Chen M, Cheng A-L, et al. IMbrave050: phase 3 study of adjuvant atezolizumab + bevacizumab versus active surveillance in patients with hepatocellular carcinoma at high risk of disease recurrence following resection or ablation. Presented at: 2023 AACR Annual Meeting; April 14-19, 2023; Orlando, Florida. Abstract CT003.
2. Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E, et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol. 2003;38(2):200-207. doi:10.1016/s0168-8278(02)00360-4
3. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. doi:10.1056/NEJMoa1915745
4. Cheng A-L, Qin S, Ikeda M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: atezolizumab plus bevacizumab vs sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022;76(4):862-873. doi:10.1016/j.jhep.2021.11.030