编者按：可切除胰腺癌是一种术后复发风险极高的恶性肿瘤，生存率较差，迫切需要寻求更为有效的治疗模式。Fox Chase癌症中心外科肿瘤学助理教授Jason A. Castellanos和杜克大学医学中心的外科助理教授Daniel P. Nussbaum等在本文中详细阐述了可切除胰腺癌新辅助治疗目前的主要进展和争议。
作为早期实践中的肝胰胆外科肿瘤学家，很少有事情比向患者解释可切除胰腺癌（胰腺导管腺癌[PDAC]）在手术后不久复发的原因更具挑战性。然而，这是一个非常普遍的话题，事实证明，在所有接受治疗的患者中，只有不到5%的患者在诊断后存活10年。[1]尽管如此，我们仍希望自己的病人会是例外。至少，我们的目标是为每位患者提供一种优化长期生存机会的治疗方法。是否存在用于可切除胰腺癌的单一“最佳方法”仍然被广泛争论。一项随机临床试验的最佳生存结局来自PRODIGE-24，其中接受辅助改良FOLFIRINOX治疗的可切除PDAC患者的中位总生存期（OS）为54个月。[2]尽管如此，在这个高度选择的队列中，5年无病生存率（DFS）仅为26.1%。因此，一些团体主张需要一种替代方法，即新辅助治疗（NAT）来提高生存率。[3]目前，哪些现有数据支持NAT对前期可切除PDAC患者的广泛应用呢?
Jason A. Castellanos 教授
Daniel P. Nussbaum 教授
新辅助治疗的理论优势
NAT有几个理论上的优势：微转移性疾病的早期治疗，从影像学和生化方面观察治疗反应，改善强化手术的选择，降低阳性切缘的风险，以及提高完成全身治疗的条件。关于NAT是否真正实现了这些目标，以及这如何转化为生存结果的证据最近出现了，主要是在临界可切除环境中。四项已完成的试验（PREOPANC、ESPAC-5、NCT01458717和Prep-02/JSAP-05）现已报告了将NAT与手术后辅助治疗进行比较的结局。[9,13,15,16]总的来说，这些试验的数据表明，NAT与病理结局的显著改善相关，例如R0切除率和淋巴结阳性，并且所有4项试验都显示出OS的改善。这些结果是否转化为可切除的条件？PREOPANC研究是这些研究中规模最大的一项，已发表长期结果，纳入了边缘可切除和可切除疾病的患者，但预先指定的亚组分析未能证明可切除队列的OS获益（HR 0.79，95% CI [0.54，1.16]）（图1）。[9] 因此，关于临界可切除环境的试验结果是否可以外推到前期可切除PDAC患者，仍然存在疑问。
图1 PREOPANC研究长期OS结果
在可切除的情况下是否应使用新辅助治疗？
三项已完成的NAT随机试验现已报告了可切除患者中的结局。PACT-15是一项2/3期试验，比较了3个治疗组：（1）吉西他滨辅助治疗;（2）顺铂、表柔比星、吉西他滨和卡培他滨（PEXG）辅助治疗;（3）围手术期PEXG治疗。[6]第3组1年无事件生存率（主要终点）和OS最高，尽管两种结局的置信区间存在组间重叠。NEONAX是一项2期试验，将围手术期吉西他滨/nab-紫杉醇与辅助吉西他滨/nab-紫杉醇进行比较。[11]在接受前期手术的患者中，主要终点18个月时的DFS，在“修改的”意向性治疗分析中更高。然而，在接受围手术期治疗的组中，中位DFS和OS均较高（所有比较的置信区间再次重叠）。这些矛盾的结果可能是由于修改后的意向性治疗队列（R0/R1切除术和接受至少1周期化疗）的定义，有效地审查了早期结局最差的两组患者（例如，辅助组中27%的患者进行了R2切除术，术后死亡或在开始化疗前复发/恶化）。最后，PANACHE01-PRODIGE48是一项多中心随机2期研究，涉及：（1）未指定的辅助化疗，（2）新辅助FOLFIRINOX（3）新辅助FOLFOX。[10]1年OS的主要终点在组间没有差异，尽管结果仅以抽象形式呈现，因此长期结局尚不清楚。这些研究的一致发现是，接受NAT治疗的患者较少（由于进展或治疗毒性），而接受前期切除治疗的患者似乎不太可能开始和完成全身治疗。这些矛盾因素如何影响患者和队列水平的结果并不清楚，且是最佳治疗顺序的持续争论的关键。
考虑到每种方法的潜在益处和危害，在某些临床情况下，我们强烈支持在可切除环境中使用NAT。第一种是CA 19-9显著升高的患者，基于相关的不良长期结局。[17] 尽管鉴于现有可用数据的异质性，定义CA 19-9的阈值水平很困难，但我们认为200~500的阈值范围是一个合理的起点。第二，发生内镜逆行胰胆管造影胰腺炎（PEP）的患者几乎都使用NAT。即使是轻度的 PEP 发作也可能显著改变影像学表现和手术视野，并且考虑到在急性胰腺炎情况下进行的手术相关的并发症增加，NAT应该谨慎考虑。[18] 最后，鉴于与这些发现相关的生存意义，NAT更适用于大肿瘤（> 4 cm）或明显淋巴结受累的患者。[19]
表1 可切除胰腺腺癌的新辅助试验
结语
综合NAT的新前瞻性数据和支持辅助治疗的令人信服的长期试验结果来看，我们认为所有可切除PDAC患者均采用NAT是有希望的。即将进行的试验可能会揭示关于每种方法优点的几个悬而未决的问题（例如，PREOPANC-2和ALLIANCE-A021806试验评估围手术期FOLFIRINOX的不同序列）。然而，迄今为止的数据对于这一问题的答案仍是模棱两可的。我们承认该领域领导者持有的各种根深蒂固的偏好，部分基于多年来对这一患者群体的第一手经验。我们作者每个人解释和应用现有数据的方式也存在实质性的分歧。在等待下一轮试验结果的同时，我们向自己和治疗PDAC患者的更大社区提出了一个问题：我们是否正在改变我们的实践方式以符合我们期望的数据，而不仅仅限于现有的数据？
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