编者按：近年来，结直肠癌免疫治疗取得了极大进展。本文阐述了免疫治疗在MSI-H、MSS结直肠癌治疗中的探索历程。在基因组学、蛋白质组学和免疫学的时代，一个像解剖学一样简单的生物标志物可能在预测结直肠癌免疫治疗反应方面具有重要价值。
对于肿瘤患者来说，没有什么比免疫治疗更令人充满希望了。当前，肿瘤免疫治疗的概念并不新鲜，可追溯至150年前，在当时，William B. Coley观察到注射一种细菌肉汤后肿瘤可消退[1,2]。在这些早期观察之后就是多年的探索之路。
2011年，一种免疫检查点抑制剂——靶向CTLA-4的单克隆抗体伊匹木单抗获监管部门批准，激发了人们对这种能够提供持久临床益处且副作用有效的疗法的极大热情[3]。紧随其后，2014年纳武利尤单抗获批，全面开创了肿瘤免疫治疗的新时代。
不幸的是，包括结直肠癌患者在内的大多数胃肠道恶性肿瘤患者在早期好像与这些免疫治疗益处毫不相干。结直肠癌是一种由突变基因组的不稳定性所驱动的异质性疾病，最常见的基因突变包括RAS、RAF和错配修复（MMR）蛋白。
dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗探索
Bert H. O 'Neil博士及其团队完成的最早研究之一探索了PD-L1抑制剂帕博利珠单抗在结直肠癌患者中的抗肿瘤活性。共有138例患者进行了肿瘤PD-L1表达的筛查，其中23例患者接受治疗。总缓解率（ORR）为4%，唯一达到部分缓解的患者为微卫星不稳定性高（MSI-H）肿瘤[4]。由Michael Overman等牵头的一项后续研究CheckMate-142研究，探索了纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗在微卫星稳定（MSS）和MSI-H转移性结直肠癌中的作用，并在非MSI-H患者中显示了类似的结果，中位PFS为1.4个月[5]。这些数据得出的结论是，结直肠癌是一种冷肿瘤，免疫检查点抑制剂只适用于MSI-H肿瘤患者。
这些发现不应该被忽视，因为它们代表了一组特定患者在治疗方面有意义的进步。导致MMR缺陷和MSI-H的MMR突变约占所有结直肠癌的15%，并多表现在早期肿瘤患者中[6]。对于转移性结直肠癌患者，MSI-H结直肠癌在所有患者中仅占5%，且一些免疫检查点抑制剂的联合有望用于一线转移性疾病的治疗。令人鼓舞的是，Ⅲ期KEYNOTE-177试验显示，与化疗相比，帕博利珠单抗治疗显著改善PFS（16.5个月 vs. 8.2个月），ORR为43.8%[7]。
同样，Ⅱ期CheckMate-142试验评估了纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合的作用，结果显示ORR为69%，完全缓解（CR）率为13%[8]。最近，在一项Ⅱ期研究中，单药dostarlimab用于MSI-H Ⅱ期或Ⅲ期直肠癌患者，结果显示，12/12（100%）患者达到完全临床缓解[9]，这是直肠癌免疫治疗的一个重大进展——即使其只是对于一组经筛选的患者而言。
MSS结直肠癌免疫治疗探索
对于MSS结直肠癌患者，当瑞戈非尼 + 纳武利尤单抗在MSS结直肠癌患者中的Ⅰb期试验显示出36%的ORR（n=9/25）时，人们对这类人群的免疫治疗重新燃起热情。在该项研究中取得的ORR数据超过了瑞非尼单药的历史数据，提示瑞戈非尼和纳武利尤单抗存在潜在的协同效应[10]。在这项研究中，作者观察到13例肝转移患者中只有2例有客观缓解，而一项随访的Ⅱ期研究显示有肝转移患者的ORR仅为7.1%，值得注意的是，无肝转移患者的ORR为21.7%。由于免疫抑制环境、局部免疫耐受和可能的代谢影响，使用免疫疗法治疗肝转移具有挑战性[11]。
转移部位作为MSS结直肠癌对免疫检查点抑制剂反应的预测因子的研究出现了。在2023年ASCO胃肠道肿瘤研讨会上，Anthony El-Khoueiry博士介绍了MSS转移性结直肠癌患者使用botensilimab（抗ctla -4抗体）和balstilimab（抗pd-1抗体）治疗的1a/1b数据。研究对70例患者进行了评估；ORR为23%，其中16例中有11例在报告时仍在接受随访。在没有肝转移的患者中，所有均观察到缓解。重要的是，81%的无肝转移患者在12个月时存活，证实了该疗法可以为患者提供持久缓解[12]。同样，由Marwan Fakih等人领导并在最近发表于JAMA Oncology的一项研究，探讨了瑞戈非尼、伊匹木单抗和纳武利尤单抗的组合的疗效，结果显示基于疾病部位，治疗反应存在差异。在这项研究中，总共招募了39例患者。22例无肝转移患者的ORR为36.4%，而活动性肝转移患者无反应[13]。
简单的疗效预测生物标志物具有重要价值
这是一个激动人心的时刻。在基因组学、蛋白质组学和免疫学的时代，一个像解剖学一样简单的生物标志物可能在预测结直肠癌治疗反应方面具有重要价值。当我们治疗患者时，认识到我们无法预测治疗效果往往令人沮丧。虽然创新疗法必不可少，但我们必须继续研究预测性生物标志物，并需要认识到进展并不总是指新疗法探索方面，旧疗法的新应用也是一种进展。
参考文献
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12. El-Khoueiry A, Fakih M, Gordon MS, et al. Results from a phase 1a/1b study of botensilimab (BOT), a novel innate/adaptive immune activator, plus balstilimab (BAL; anti-PD-1 antibody) in metastatic heavily pretreated microsatellite stable colorectal cancer (MSS CRC). J Clin Oncol. 2023;41(suppl 4):LBA8. doi:10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.LBA8
13. Fakih M, Sandhu J, Lim D, Li X, Li S, Wang C. Regorafenib, ipilimumab, and nivolumab for patients with microsatellite stable colorectal cancer and disease progression with prior chemotherapy: a phase 1 nonrandomized clinical trial. JAMA Oncol. Published online March 09, 2023. doi:10.1001/jamaoncol.2022.7845