紧密连接蛋白claudin18.2 (CLDN18.2)是紧密连接蛋白家族成员claudin18的一种亚型，是一种高选择性的生物标志物，在正常组织中表达有限，常在胃癌/胃食管结合部(GC/GEJ)癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌和非小细胞肺癌等多种原发性恶性肿瘤的发生发展过程中异常表达。CLDN18.2参与肿瘤细胞的增殖、分化和迁移。最近的研究发现，CLDN18.2表达可作为这些肿瘤诊断和治疗的潜在特异性标志物。CLDN18.2具有独特的表达模式，已成为不同肿瘤尤其是胃癌靶向治疗的独特分子。近期，Kohei Shitara教授及其同事在《柳叶刀》杂志上报道了III期SPOTLIGHT试验的结果，显示在先前未经治疗的局部晚期、无法手术或转移性胃或胃食管交界腺癌患者中，将抗claudin-18亚型2（CLDN18.2）抗体唑贝妥昔单抗联合mFOLFOX6显著延长了患者的无进展和总生存期。

 

Kohei Shitara 教授

 

研究详情

 

在这项双盲试验中，来自20个国家/地区的565名患者在2018年6月至2022年4月期间被随机分配接受zolbetuximab，负荷剂量为800 mg/m²，然后每3周接受600 mg/m²（n = 283）或安慰剂（n = 282）联合mFOLFOX6，每2周mFOLFOX6，共四个42天周期。CLDN18.2阳性状态定义为≥75%的肿瘤细胞显示中度至强度膜CLDN18染色。该研究的主要终点是由独立审查委员会评估意向治疗人群的无进展生存期。

 

无进展生存

 

唑贝妥昔单抗组无进展生存期的中位随访时间为12.94个月，对照组为12.65个月。唑贝妥昔单抗组的中位无进展生存期为10.61个月（95%置信区间[CI]=8.90~12.48个月），对照组为8.67个月（95%CI = 8.21~10.28个月）（风险比[HR]=0.75，95%CI = 0.60~0.94，P =0.0066）。12个月和24个月的PFS分别为49% vs. 35%和24% vs. 15%。

 

唑贝妥昔单抗组有48%的患者接受随后的抗肿瘤治疗，而对照组为53%;两组接受的治疗方案相似。在中期分析中，唑贝妥昔单抗组总生存期的中位随访时间为22.14个月，而对照组为20.93个月。唑贝妥昔单抗组的中位总生存期为18.23个月（95%CI = 16.43~22.90个月），对照组为15.54个月（95%CI = 13.47~16.53个月）（HR = 0.75，95%CI = 0.60~0.94，P = 0.0053）。12个月和24个月的OS分别为68% vs. 60%和39% vs. 28%。

 

 

不良事件

 

在唑贝妥昔单抗组的279例患者中，对照组的278例至少接受了一疗程的研究药物，87%和78%发生≥3级不良事件;唑贝妥昔单抗组最常见的是中性粒细胞减少（28% vs. 对照组23%）、恶心（16% vs. 6%）和呕吐（16% vs. 6%）。严重不良事件发生在45%和44%的患者中。不良事件导致任何研究药物的停药率为38% vs. 29%。佐贝妥昔单抗组有5名患者（2%）发生治疗相关死亡，对照组有4名患者（1%）。

 

研究人员表示：“在CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者中，与mFOLFOX6联合使用时，靶向CLDN18.2药物唑贝妥昔单抗显著延长了无进展生存期和总生存期。唑贝妥昔单抗加mFOLFOX6可能代表这些患者新的一线治疗方案。”

 

参考文献

 

Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. Published online April 14, 2023. doi:10.1016/S0140-6736(23)00620-7