引言：作为结直肠癌（CRC）的潜在预后和预测因素，原发性肿瘤部位（PTS）的概念最近引起了相当大的关注。大肠两侧存在许多差异，包括不同的胚胎起源和遗传特征，这些差异会影响肿瘤结果[1-3]。一些研究强调了PTS对分子靶向药物治疗转移性CRC（mCRC）的预后和预测意义，原发灶位于右半结肠的mCRC抗EGFR治疗药物的疗效明显差，总生存期（OS）更差[4]。这些生物学差异导致治疗分层以改善转移性疾病患者的预后。与此同时，PTS在早期CRC中的预后相关性仍然是一个有争议的话题。几项大型流行病学研究显示，按照国际抗癌联盟（UICC）的分类，左侧Ⅱ期疾病患者和右侧Ⅲ期疾病患者的预后更差[5，6]。然而，这些研究大多只调查了生存期，没有考虑复发的风险；因此，目前尚不清楚是什么导致了OS的差异。
标准化技术的引入提高了CRC的手术质量，增强了对辅助化疗候选者的筛选[7]。在过去的二十年里，辅助化疗也取得了进展[8]。手术和化疗的进步提高了早期CRC患者的OS，降低了复发风险[9]。因此，在研究早期CRC中PTS的真正预后相关性时，考虑治疗质量是很重要的。研究者对四项随机对照试验（RCT）进行了综合分析（JCOG2003A），以确定接受标准化手术和术后管理的早期CRC患者PTS与预后的真正相关性。
研究者对4项随机对照试验（RCTs）中的Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者和上段直肠腺癌患者进行了分析（图1）。根据肿瘤部位：右半（盲肠至横结肠）或左半（降结肠至上直肠）比较生存结果。
图1. 研究设计（引自Annals of Surgery）
共4113例患者分为右半组(n=1349)和左半组(n=2764)（图1）。在所有患者和不同分期的患者中，原发性手术后无复发生存期（RFS）与PTS无关（所有患者HR 1.024[95%CI：0.886～1.183]；Ⅱ期1.327[0.852～2.067]；Ⅲ期0.990[0.850～1.154]）（图2）。此外，在所有患者和不同分期的患者中，原发性手术后的OS与PTS无关(所有患者的HR 0.879 [95%CI：0.726～1.064]（图3）；Ⅱ期1.517 [0.738～3.115]；Ⅲ期0.840[0.689～1.024])，共795例患者(右半，ｎ=257；左半，ｎ=538)在原发性手术后出现复发。PTS与复发后OS显著相关（HR 0.773[95%CI：0.627～0.954]）（图4）。
图2. 左右半患者的RFS分析（引自Annals of Surgery）
图3. 左右半患者OS分析（引自Annals of Surgery）
图4. 左右半患者复发后的OS分析（引自Annals of Surgery）
讨论
这项综合分析旨在确定PTS在接受标准化手术和术后管理的早期结直肠癌患者中的真正预后相关性。研究者发现所有患者在初次手术后以及根据疾病分期调整后的RFS无显著差异，OS有轻微差异但不显著。同时，调整后右半CRC与左半CRC复发后的OS差异有统计学意义，右半组的OS明显差于左侧组。先前的研究发现，PTS是分子靶向药物治疗mCRC患者的预后和预测因素。对使用抗EGFR治疗的mCRC患者进行的几项综合分析表明，根据PTS的分层，抗EGFR治疗在OS方面存在差异[10]。之后，日本的一项大型RCT根据PTS改变了mCRC一线联合治疗的标准[11]。
同时，在早期CRC中，几项大型流行病学研究报道了左半Ⅱ期和右半Ⅲ期CRC患者预后较差。然而，这些研究大多只分析了OS，没有考虑复发的风险。因此，OS差异背后的基本原理尚不清楚。此外，其他研究也显示出不同的趋势，这似乎是由于不同地区和时间范围内CRC手术质量、术后管理和复发后治疗的巨大差异。先前研究的这些局限性使得评估PTS对早期CRC的真正预后影响具有挑战性。
本研究发现，在所有患者或初次手术后分期中，左右半CRC的RFS无显著差异。原发性手术后总体上左半组和Ⅲ期患者的OS稍好，但调整后的多因素分析显示无显著性差异。这些发现提示，以往研究中根据PTS的原发性手术后OS的差异只是由于根据PTS的复发后OS的差异，而原发性手术后复发的风险并无差异。这些结果表明，基于PTS的治疗分层对于早期CRC的临床实践决策和临床试验中的分层因素是不必要的。
同时，研究者发现复发后的OS存在差异。除了遗传状况外，根据PTS对复发性CRC进行分层治疗是必须的。然而，先前的回顾性研究显示，右侧与多灶性复发和预后不良有关，这可能解释了这种差异的原因。
本研究存在局限性。第一，没有遗传数据。第二，本研究纳入了4项不同研究的患者，可能存在异质性。第三，Ⅱ期患者样本量少，可能引入了Ⅱ类错误等。
综上所述，PTS对Ⅱ或Ⅲ期CRC患者标准化手术和术后管理后的复发风险无影响。这一发现表明，基于PTS的治疗分层，包括在临床试验中作为分层因素或临床实践决策，对于早期CRC是不必要的。
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