编者按: 肝细胞癌（HCC）是全球第六大最常诊断的癌症，也是导致癌症相关死亡的第三大原因[1]。在中国，70%以上的HCC患者在就诊时已处于中晚期，失去了手术治疗时机，全身药物治疗成为最主要的治疗方法[2]。多项研究显示靶免联合治疗比索拉非尼更有效[3,4]，靶免联合治疗已成为当前晚期HCC（uHCC）患者的一线标准治疗。为了进一步给患者带来更长的总生存期和更好的生活质量，世界各地的肝癌领域的研究者正在继续积极探索新的治疗措施。前段时间肿瘤瞭望介绍了肝癌的抗TIGIT治疗和抗TIM-3治疗，现在进一步介绍肝癌的新型免疫检查点抑制剂（CPIs）治疗，以飨读者。
1.抗LAG-3治疗
LAG-3，又称CD223，是一类新的免疫检查点。LAG-3在生理条件下主要表达于活化的T细胞（CD4+T细胞和CD8+T细胞）、自然杀伤细胞（NK cell）、B细胞和树突状细胞（DC）等免疫细胞表面。抑制LAG-3可以使T细胞重获细胞毒活性，降低调节性T细胞对效应T细胞的抑制作用，增强对肿瘤的杀伤作用。LAG-3和PD-1通路的双重抑制已被证明在激活T细胞和改善免疫反应方面具有协同作用。
一项开放标签、单臂、Ⅰ、Ⅱ期剂量递增和扩展研究评估了tebotelimab（一种PD-1和LAG-3双特异性抗体）在先前靶向治疗和（或）免疫治疗失败的uHCC患者中的安全性和有效性[5]。纳入二线或以上将接受系统性治疗的uHCC患者，无论是否接受过CPIs治疗。剂量递增阶段评估了120 mg、240 mg、400 mg和600 mg的剂量。Tebotelimab在28天一个疗程的第1天和第15天静脉输注1次（Q2W）。剂量扩展阶段包括一个接受过CPIs治疗队列（CPIs组）和一个未接受过CPIs治疗队列（非CPI组），均按推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）治疗。主要终点是剂量递增阶段的安全性，扩展阶段的安全性和根据RECIST v1.1的客观反应率（ORR）。
截至2022年4月27日数据截止，13例患者在剂量递增阶段接受了tebotelimab治疗。未观察到剂量限制性毒性，测定RP2D为600 mg Q2W。在扩展阶段，69例患者（CPIs组为33例，非CPIs组为36例）入组（中位年龄57.0岁；男性87.0%；ECOG 1 58.0%；BCLC C期 89.9%；HBV感染 84.1%）。
在安全性方面，13例(18.8%)患者出现≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)，最常见的为肝功能异常(n=3)、淀粉酶升高(n=2)、谷草转氨酶升高(n=2)。9例（13.0%）患者出现严重TRAEs，免疫相关不良事件30例（43.5%），5例（7.2%）患者因TRAEs导致治疗中断，治疗相关死亡1例（1.4%）。
在疗效方面，CPIs组有30例可评估的患者，1例达到了确认的部分缓解（PR），14例达到了疾病稳定（SD）， ORR为3.3%，疾病控制率（DCR）为50.0%；非CPIs组有30例可评估的患者，4例达到确认的PR，10例达到SD，ORR为13.3%，DCR为46.7%。CPIs组和非CPIs组的中位无进展生存期分别为2.4个月和3.1个月，两组的中位总生存期均未达到。
总之，在uHCC患者中，Tebotelimab具有可控的安全性，其抗肿瘤活性主要表现为SD。临床试验信息：NCT04212221。
2.抗Glypican-3治疗
Glypican-3（GPC3）是一种膜相关蛋白多糖，在正常肝组织中很少或不表达，在HCC中特异性表达上调，使其成为HCC完美的诊断和治疗靶点。一些基于GPC3的临床试验正在进行，最近一些创新的GPC3靶向治疗方法出现了令人鼓舞的结果，包括GPC3疫苗、抗GPC3免疫毒素、与CPIs联合治疗，以及联合嵌合抗原受体（CAR）T或NK细胞治疗等[6]。
研究者对codrituzumab（抗GPC3单克隆抗体）的Ⅱ期临床试验的数据进行了分析，旨在评估癌细胞上GPC3表达和NK细胞上CD16表达与codrituzumab在uHCC患者临床疗效的相关性[7]。通过免疫组化分析基线肿瘤活检组织中GPC3的表达，通过外周血淋巴细胞免疫分型定量NK细胞中CD16的基线表达。根据GPC3和CD16的高表达或低表达分成不同的患者亚组；对于每个亚组，将接受codrituzumab治疗的患者的总生存期与接受安慰剂的患者进行比较。
两种生物标志物的联合分析显示，codrituzumab治疗可以为高水平GPC3和CD16患者带来获益，缺少其中任何一种都会导致治疗效果的丧失。
总之，这些结果提示肿瘤GPC3和外周血NK细胞CD16在基线水平上的联合表达可作为一种复合生物标志物来选择HCC患者接受codrituzumab治疗。值得在GPC3高表达和CD16基线水平高的HCC患者中进一步研究，以确定codrituzumab在uHCC中的治疗益处。
3.小结
总之，在uHCC患者中，Tebotelimab均具有可控的安全性，其抗肿瘤活性主要表现为SD。初步分析显示，高水平GPC3和CD16患者可以从codrituzumab中获益，缺少其中任何一种都会导致治疗效果的丧失。在HCC患者中，值得进一步研究抗LAG-3治疗和抗Glypican-3治疗的疗效和安全性，可能将为HCC患者带来更有效的治疗方案。
参考文献
[1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries [J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-49.
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[3] FINN R S, QIN S, IKEDA M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma [J]. The New England journal of medicine, 2020, 382(20): 1894-905.
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[5] REN Z, GUO Y, BAI Y, et al. Tebotelimab, a PD-1/LAG-3 bispecific antibody, in patients with advanced hepatocellular carcinoma who had failed prior targeted therapy and/or immunotherapy: An open-label, single-arm, phase 1/2 dose-escalation and expansion study [J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(4_suppl): 578-.
[6] ZHENG X, LIU X, LEI Y, et al. Glypican-3: A Novel and Promising Target for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma [J]. Frontiers in oncology, 2022, 12: 824208.
[7] CHEN G, CHEN Y C, REIS B, et al. Combining expression of GPC3 in tumors and CD16 on NK cells from peripheral blood to identify patients responding to codrituzumab [J]. Oncotarget, 2018, 9(12): 10436-44.