肿瘤瞭望消化时讯

多个新型免疫治疗靶点的成药，是否将开启肝癌后免疫治疗时代？

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引言: 肝细胞癌(HCC)是全球第六大最常诊断的癌症，也是导致癌症相关死亡的第三大原因[1]。虽然根治性手术治疗可以让早期HCC患者获得长期生存，但是在中国，70%以上的HCC患者在就诊时已处于中晚期，失去了手术治疗时机，全身药物治疗成为了最主要的治疗方法[2]。IMbrave150研究显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的总生存期（OS）、无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)更高[3,4]，随后以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗为代表的靶免治疗成为目前不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌(uHCC)的一线标准治疗。为了进一步给患者带来更长的OS和更好的生活质量，世界各地的肝癌领域的研究者正在继续积极探索新的治疗措施。


1.抗TIGIT治疗 

TIGIT是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），是一种T细胞和NK细胞共抑制性受体，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、Treg细胞、辅助性T细胞中。有研究发现，新型免疫检查点TIGIT的抑制剂可能与其他免疫疗法具有协同作用，如PD-L1/PD-1抑制剂。


加利福尼亚大学洛杉矶分校的Richard S. Finn等开展了一项Ⅰb/Ⅱ期试验（MORPHEUS-liver研究），比较了tiragolumab（TIGIT抑制剂）联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗与阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（对照组）在uHCC患者的疗效和安全性。研究者对未经治疗的uHCC患者随机接受阿替利珠单抗(1200 mg IV)和贝伐珠单抗(15 mg/kg IV)，加或不加tiragolumab(600 mg IV)，3星期为一个疗程。主要终点是由研究者按RECIST V1.1评估的ORR。次要终点包括PFS和安全性。
共有58例患者被随机分组(tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗,n=40;阿替利珠单抗+贝伐珠单抗,n=18)。截至2022年11月28日，tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的中位随访时间为14.0个月，对照组为11.8个月。tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的ORR(42.5%)高于对照组(11.1%)。tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的中位PFS更长(11.1[95%CI:8.2~NE] vs. 4.2个月[95%CI:1.6~7.4]；HR 0.42，95%CI:0.22~0.82)。在PD-L1+ (n=23)和PD-L1 - (n=27)亚组中，治疗组的ORR和PFS均有类似的增加模式。tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组与对照组相比，3~4级治疗相关不良事件分别为27.5%和33.3%，导致任何治疗中断的不良事件分别为22.5%和22.2%。
与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗相比，tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可带来更高的ORR和更长的PFS，且未发现新的安全信息。这些数据表明，tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可能是uHCC患者有希望的新型一线治疗选择，并支持在此背景下进一步研究。临床试验信息:NCT04524871。

2.抗TIM-3治疗 


TIM-3（T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3，又称CD366、HAVCR2）是一种负调控的免疫检查点蛋白，它的主要作用是抑制T细胞的活化、增殖，减少正向调控免疫应答的细胞因子的产生，在抗肿瘤的免疫过程中发挥负调控作用，使肿瘤细胞发生免疫逃逸。临床前研究表明，抗TIM-3抗体联合抗PD-1抗体治疗比各自单独治疗更有效，并且早期临床经验表明，cobolimab(抗TIM-3单克隆抗体)和dostarlimab(抗PD-1单克隆抗体)联合使用是安全的。


夏威夷大学癌症中心的Jared David Acoba等开展了一项关于抗TIM-3治疗晚期肝癌的单臂Ⅱ期研究。研究者假设这种联合免疫检查点抑制剂治疗将使患者的总缓解率从20%(历史对照)提高到35%。此试验共纳入42例病理证实的巴塞罗那分期(BCLC)B期或C期未经治疗的HCC患者。患者在每个疗程（Q3W）第1天接受300 mg cobolimab和500 mg dostarlimumab治疗，疗程长达2年或直到疾病进展、不可接受的毒性或患者停药。每9周进行CT或MRI检查以评估临床反应。此试验的主要目标是评估总缓解率。


截止至2022年9月1日，16例患者入组并接受了至少一剂cobolimab和dostarlimab。中位年龄为68岁(44~84岁);大多数患者为男性(n=15);5例患者是白人，5例患者是夏威夷原住民，4例患者是亚洲人，还有2例患者是其他种族（见表1）。BCLC B期3例，BCLC C期13例;1例患者患有慢性乙型病毒性肝炎，5例患者患有慢性丙型病毒性肝炎;14例患者为Child Pugh A, 2例患者为Child Pugh B（见表1）。这项疗效的中期分析包括13例至少有一次基线后肿瘤评估(或临床进展或死亡)的患者。其中1例患者完全缓解，5例患者部分缓解(46%)，3例患者病情稳定(23%)，4例患者病情进展(31%)。在基线AFP升高的7例患者中，4例患者(57%)AFP水平下降超过50%。有1例患者治疗相关的4级中性粒细胞减少不良事件。1~2级不良事件包括瘙痒、皮疹、疲劳、甲状腺功能减退、AST和ALT升高（见表2）。


表1. 患者临床特征和治疗反应
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表2. 联合治疗安全性分析
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此研究的中期结果表明，cobolimab联合dostarlimab作为中晚期HCC患者的一线治疗具有可接受的安全性和令人鼓舞的临床活性。这是首个TIM-3抗体联合PD-1抗体治疗HCC患者的临床有意义的疗效。临床试验信息:NCT03680508。


3.小结 


tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，以及cobolimab+dostarlimab作为中晚期HCC患者的一线治疗具有可接受的安全性和令人鼓舞的有效性。随着新的免疫检查点的发现和成药，使得进一步提升患者OS成为可能。相信随着研究的深入，中晚期肝癌的治疗将更有效，患者的OS和生活质量都将得到进一步改善。


参考文献

[1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries [J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-49.[2] VILLANUEVA A. Hepatocellular Carcinoma [J]. The New England journal of medicine, 2019, 380(15): 1450-62.[3] FINN R S, QIN S, IKEDA M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma [J]. The New England journal of medicine, 2020, 382(20): 1894-905.[4] CHENG A-L, QIN S, IKEDA M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma [J]. Journal of Hepatology, 2022, 76(4): 862-73.


信息来源：

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219773

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/215727

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