肿瘤瞭望消化时讯

RTK融合基因综合调查研究证实NTRK+/RET+结直肠癌具有独特发病机制

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编者按:2023年ASCO突破会议上报告了一项对人类RTK融合基因进行的综合调查（摘要33）发现，NTRK+/RET+结直肠癌是结直肠癌的不同分子亚型，具有与所有其他NTRK+或RET+实体瘤独特的发病机制。


背景


受体酪氨酸激酶融合（RTK+）已在结直肠癌（CRC）中被鉴定。肿瘤未知治疗已被批准用于NTRK融合（NTRK+）和RET融合（RET+）阳性实体瘤。然而，在所有NTRK+和RET+实体瘤中，恩曲替尼治疗的NTRK+ CRC（20%，2/10）和赛培替尼治疗的RET+CRC（20%，2/10）的总缓解率（ORR）最低。


方法

采用AACR GENIE cbioportal公开版本13.0对所有58种人类RTK进行检测，以鉴定CRC中的RTK融合以及其他实体瘤中的RET和NTRK融合。我们从cbioportal数据库中提取并比较了这些融合的肿瘤突变负担（TMB）以及患者和肿瘤的基线特征。

结果


在AACR GENIE cbioportal鉴定的14812例CRC患者中，在总共58种人类RTK中，共鉴定出153例独特的RTK融合（44例已知融合基因，109例基因内重排）。

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CRC中最常见的RTK融合是FGFR1（N=23）、EGFR（N=21）、ERBB2、NTRK1、RET、FGFR2（N=10）、FLT1和FLT3（N=9）、FLT4和ALK（N=7）。


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仅考虑具有已确定融合基因的样本，NTRK+CRC（N=9）的平均TMB为66.6+/-15.8（mt/MB），RET+CRC（N=4）的平均TMB为35 +/-11.5，高于所有其他RTK+CRC的TMB的平均数6.2+/-5.4 （ALK、EGFR、FGFR1/2、ERBB4、FLT1/3/4、LMKT2、MET、NTRK2、PDGFR-b、ROS1）（N=30，P<0.05）。
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NTRK+CRC的TMB显著高于RET+CRC（P=0.003）。RET+NSCLC的平均TMB为4.0+/-1.9（N=65），RET+甲状腺癌的平均TMB为2.6+/-1.6（N=52），均显著低于RET+CRC。NTRK+胶质瘤的平均TMB为3.1+/-1.7（N=21），NTRK+甲状腺癌为3.3 +/- 1.7（N =21），NTRK+黑色素瘤为6.5+/-5.1（N = 8），NTRK+NSCLC为5.9 +/- 3.4（N = 7），NTRK+乳腺癌为5.1 +/- 1.2（N = 7），均显著低于NTRK+ CRC的平均TMB。


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1482例（10.0%）结直肠癌患者报告了MSI状态。3例NTRK+中的3例已知MSI状态的CRC患者均为MSI-H（100%）。12名非NTRK / non-RET RTK + CRC患者中有12名是MSI-S。


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结论


在这项对人类RTK融合基因进行的综合调查中，与其他RTK+结直肠癌或其他NTRK+/RET+实体瘤相比，NRTK+和 RET+CRC的TMB显著高于其他RTK+/RET+实体瘤。有限的数据显示NTRK+ CRC都是MSI-H型。NTRK+和 RET+结直肠癌是结直肠癌的不同分子亚型，具有与所有其他NTRK+或RET+ 实体瘤独特的发病机制。我们假设NTRK+/RET+ CRC可能受益于已被批准用于未知组织学的高TMB肿瘤的帕博利珠单抗，而不是具有未知组织学适应症的RET或NTRK酪氨酸激酶抑制剂（CRC中的低ORR）。

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