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IMbrave-050研究：早期肝癌辅助治疗的新策略？

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编者按:根治性切除或消融术后早期肝细胞癌复发率高，尚无有效的辅助治疗。最近研究的重点已转移到评估辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）在早期肝细胞癌切除或消融后的作用。来自香港中文大学的Stephen L. Chan教授和Landon L. Chan教授等人在本文中详细阐述了当前早期肝癌辅助治疗的新策略。


要点

根治性切除或消融术后早期肝细胞癌复发率高，尚无有效的辅助治疗。
最近发表的IMbrave-050研究首次分析报告了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助方案的中位无复发生存期（RFS）的改善; 然而，在这份早期报告中，它没有显示出总生存期（OS）的改善。
需要更长的随访时间来评估治疗结局，包括2年的RFS和OS。

辅助治疗被认为是许多种癌症在以治愈为目的的治疗后的标准治疗。肝细胞癌（HCC）仍然是少数没有标准辅助治疗的癌症类型之一。约50%接受手术的肝细胞癌患者在2年内出现疾病复发[1,2]。在过去的20年中，已经研究了不同的辅助策略，包括经动脉治疗、放疗和索拉非尼，但这些治疗方法都没有显示出生存结局的持续改善（表）[3-8]。最近的重点已转移到评估辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）在早期肝细胞癌切除或消融后的作用。


表1 既往肝癌辅助治疗相关研究

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Stephen L. Chan教授

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗

辅助治疗可改善早期肝细胞癌的RFS


IMbrave-050试验是一项3期临床试验，探索辅助ICI在HCC中的应用[9]。IMbrave-050随机分配接受根治性切除或消融术的肝癌高危患者接受辅助阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（atezo-bev）或主动监测。共入组了668名患者，其中334名患者随机分配接受阿替利珠单抗1200mg联合贝伐珠单抗15mg/kg，每3周一次，持续1年，另有334名患者随机分配到主动监测。主要终点是由独立评价机构（IRF）评估的无复发生存期（RFS）。次要终点包括研究人员评估的RFS、IRF评估的复发时间、总生存期（OS）和安全性。
对结果的第一次分析是在2023年美国癌症研究协会年会上报告的。研究人群中男性比例很高（82.9%），大多数是亚洲人（82.6%），肝病最常见的病因是慢性乙型肝炎感染（62.6%）。共有287例（85.9%）患者在诊断时为巴塞罗那临床肝癌A期，327例（48.9%）患者肿瘤大小>5厘米。在接受手术的585例患者中，分别有245例（41.9%）和39例（6.7%）存在低分化肿瘤和轻微大血管浸润（Vp1/Vp2）。32例（10.9%）接受辅助经动脉化疗栓塞。
在中位随访17.4个月时，接受atezo-bev辅助治疗的患者与主动监测相比，IRF评估的RFS改善有统计学意义（HR 0.72，95% CI[0.56，0.93]; P=0.012）。治疗组的12个月RFS更长，为78%，而主动监测组为65%。OS数据仍不成熟，因为在分析时只有7%的患者发生了事件。atezo-bev的不良事件（AE）特征与先前在不可切除的肝细胞癌中的报道一致：116例（34.9%）患者经历了与治疗相关的 3/4级AE，包括高血压（18.4%）、蛋白尿（8.7%）和血小板减少症（4.5%）。共有155例（46.7%）患者出现AE导致剂量减少，63例（19%）患者出现AE导致退出研究。2例患者出现治疗相关死亡，1例死于食管静脉曲张出血，1例死于缺血性脑卒中。

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Landon L. Chan教授

IMbrave-050的结果

会改变当前临床实践吗？


IMbrave-050的结果在临床上很重要，因为它代表了第一个达到延长中位RFS主要终点的3期试验。毫无疑问，atezo-bev被证明可以在第一年内减少早期复发。可以从Kaplan–Meier分析中RFS的曲线模式进行观察。尽管RFS曲线较早分离，但在第二年观察到收敛趋势。如果这种趋同模式通过更长的随访得到证实，预计2年RFS率不会有太大差异，这表明atezo-bev可能会将手术后第一年的早期复发推迟到第二年，而不是预防复发。这一观察结果至关重要，因为早期研究表明，HCC 复发遵循双峰模式，2年内早期复发通常是肝内转移的结果，而超过2年的复发被认为是新发癌症[2]。此外，迄今为止的数据尚不清楚该队列中复发性疾病的治疗细节。这一点很重要，因为大多数复发将是肝内复发，此时可以应用根治性治疗（肝移植、肝切除或消融）[10]。
OS是解释辅助治疗益处的关键终点。同样，现在评论atezo-bev组和主动监测组之间的OS差异还为时过早。借鉴其他癌症类型的经验，如肾细胞癌，至少需要2年的额外随访才能看到生存曲线的成熟[11,12]。然而，在IMbrave-050人群中，OS曲线的分离可能难以观察到，因为主动监测组中超过60%的患者在复发时交叉接受atezo-bev。此外，监测组中有一部分复发患者接受了第二次手术或消融治疗，并且尚未报告有关atezo-bev组复发治疗的数据。这些因素可能会混淆辅助atezo-bev治疗的OS益处。
关于安全性，作者报告说IMbrave-050中atezo-bev的AE特征和发生率与IMbrave-150中报道的不可切除HCC中每种药物的AE和发生率基本一致。但需要注意的是，接受治愈性治疗的早期肝癌患者预后比不可切除肝细胞癌患者好得多，大量患者仅通过手术/消融术即可治愈，无需辅助治疗。因此，该人群中治疗相关死亡的发生率阈值应更高。在IMbrave-050中，atezo-bev组的死亡人数比主动监测组多7人。根据初步数据，其中3例死亡与COVID-19有关，但2例患者（0.6%）出现与治疗相关的死亡。这是一种值得关注的辅助治疗，治疗相关死亡的更多细节，特别是血管并发症及其诱发因素，对于帮助临床医生预防或避免严重治疗并发症非常重要。
总而言之，IMbrave-050是第一个证明肝细胞癌的辅助治疗（使用atezo-bev）可有效减少早期复发的3期随机对照试验。虽然可以实施辅助治疗，但需要长期随访以确认该方案的长期益处。其他四项正在进行的3期临床试验（CheckMate-9DX [NCT03383458]、KEYNOTE-937 [NCT03867084]、EMERALD-2 [NCT03847428]和JUPITER-04 [NCT03859128]）也将有助于阐明辅助ICI在HCC中的作用，这些将有可能阐明是否需要联合VEGF抑制剂。

参考文献

1. Chan AWH, Zhong J, Berhane S, et al. Development of pre and post-operative models to predict early recurrence of hepatocellular carcinoma after surgical resection. J Hepatol. 2018;69(6):1284-1293.

2. Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E, et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol. 2003;38(2):200-207.

3. Lau WY, Leung TW, Ho SK, et al. Adjuvant intra-arterial iodine-131-labelled lipiodol for resectable hepatocellular carcinoma: a prospective randomised trial. Lancet. 1999;353(9155):797-801.

4. Dumortier J, Decullier E, Hilleret MN, et al. Adjuvant intraarterial lipiodol or (1)(3)(1)I-lipiodol after curative treatment of hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial. J Nucl Med. 2014;55(6):877-883.

5. Wang L, Qiu L, Ke Q, Ji H, Wu J. Systematic review of adjuvant external beam radiotherapy for hepatocellular carcinoma following radical hepatectomy. Radiother Oncol. 2022;175:101-111.

6. Esagian SM, Kakos CD, Giorgakis E, Burdine L, Barreto JC, Mavros MN. Adjuvant transarterial chemoembolization following curative-intent hepatectomy versus hepatectomy alone for hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cancers (Basel). 2021;13(12):2984.

7. Li SH, Mei J, Cheng Y, et al. Postoperative adjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy with FOLFOX in hepatocellular carcinoma with microvascular invasion: a multicenter, phase III, randomized study. J Clin Oncol. 2023;41(10):1898-1908.

8. Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, et al; STORM investigators. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1344-1354.

9. Chow P, Chen M, Cheng AL, et al. Abstract CT003: IMbrave050: phase III study of adjuvant atezolizumab + bevacizumab versus active surveillance in patients with hepatocellular carcinoma at high risk of disease recurrence following resection or ablation. Presented at: 2023 AACR Annual Meeting; April 14-19, 2023; Orlando, Florida.

10. Ivanics T, Murillo Perez CF, Claasen MPAW, et al. Dynamic risk profiling of HCC recurrence after curative intent liver resection. Hepatology. 2022;76(5):1291-1301.

11. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al; KEYNOTE-564 Investigators. Adjuvant pembrolizumab after nephrectomy in renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;385(8):683-694.

12. Powles T, Tomczak P, Park SH, et al; KEYNOTE-564 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for clear cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-564): 30-month follow-up analysis of a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(9):1133-1144.

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