肿瘤瞭望消化时讯

Glecirasib获CDE授予KRAS G12C胰腺癌突破性疗法认定

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目前，全球胰腺癌的发病率呈上升趋势，死亡率和发病率相近，病死率极高。中国国家癌症中心 2022年发布的 2016年度统计数据显示，胰腺癌在国内男性恶性肿瘤发病率居第8位，女性居第12位，在恶性肿瘤死亡率中居第6位。胰腺癌早期诊断困难，手术切除率低，同时具有高度恶性的生物学行为，预后极差。


KRAS突变会激活MAPK、PI3K-AKT-mTOR等信号通路，促进细胞增殖和分化，最终驱动肿瘤的发生。KRAS突变常见于多种恶性肿瘤中，其在胰腺癌人群突变频率最高（>85%）、其次是结直肠癌（约40%）、非小细胞肺癌（约30%）等。KRAS G12C突变作为一种驱动突变，发生在约14%的非小细胞肺癌、3%~4%的结直肠癌和2%的胰腺癌中。


2023年8月7日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）授予加科思药业研发的KRAS G12C抑制剂glecirasib（JAB-21822）突破性疗法称号（BTD），用于治疗携带KRAS G12C突变且在一线标准（SOC）治疗后进展的胰腺癌患者[1]。


此次BTD认定是基于正在进行的临床试验评估该药物的临床疗效和安全性数据。据加科思制药公司称，2023年7月，CDE 批准了glecirasib的一项关键试验，使其成为全球首个KRAS G12C突变胰腺癌注册临床研究。这项多中心、单臂、开放标签的研究将评估该药物在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性胰腺癌患者中的疗效，这些胰腺癌在一线标准治疗过程中疾病进展。


Glecirasib获胰腺癌

突破性治疗认定试验依据


2022年12月，glecirasib在中国接受了BTD认定，作为携带KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者二线以上治疗的潜在选择。此外，先前首次人体1/2期试验（NCT05009329）的数据显示，glecirasib在KRAS G12C突变的晚期实体瘤（包括NSCLC和胰腺癌）患者中耐受性良好，无剂量限制性毒性[2]。


该研究招募了携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者，这些患者对SOC治疗无效或不耐受或不愿意接受标准治疗。根据 RECIST v1.1 评估标准，患者还需要有可测量的疾病病灶，没有活动性脑或脊柱转移，ECOG 体能状态为0或1，并且器官功能良好。在NSCLC扩展队列中，不允许纳入3线以上治疗。


在剂量递增期间，患者每天接受200mg（n=5）、400mg（n=18）、800mg（n=22），每天两次400mg（n=12）和每天三次400mg（n=15）的glecirasib。该研究的目的是评估glecirasib的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量和推荐的2期剂量，药代动力学和初步疗效。大多数接受治疗的患者（72.2%）患有NSCLC。此外，23.6%患有结直肠癌，4.2%患有胰腺导管腺癌。

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图1.研究设计

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图2.患者基线数据


在所有可评估的患者中（n=49），总缓解率为40.8%，疾病控制率为91.8%。在NSCLC患者中（n=32），ORR和DCR分别为56.3%和90.6%。在每天接受400mg或800mg glecirasib治疗的NSCLC患者中（n=12），ORR和DCR分别为66.7%和100%。


关于所有队列的安全性（n=72），至少10%的患者报告的最常见不良反应（AE）包括血胆红素升高、贫血、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高和蛋白尿。大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1级或2级，与每天2或3次给药相比，每日一次给药的3/4级TRAE较少。没有发生5级TRAEs，也没有患者因TRAEs而停止治疗。三名患者（4.2%）经历了严重的不良事件。


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图3. KRAS G12C突变实体瘤患者中的客观缓解率

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图4. 至少5%患者中出现的治疗相关不良反应

一项正在进行的 1/2 期试验（NCT05002270）也在评估单药glecirasib在携带KRAS G12C 突变的晚期实体瘤成年患者中的效果。


参考文献

1. Jacobio Pharma announces breakthrough therapy sesignation from China CDE for KRAS G12C inhibitor glecirasib for the treatment of pancreatic cancer. News release. Jacobio Pharma. August 7, 2023. Accessed August 10, 2023. https://www.prnewswire.com/news-releases/jacobio-pharma-announces-breakthrough-therapy-designation-from-china-cde-for-kras-g12c-inhibitor-glecirasib-for-the-treatment-of-pancreatic-cancer-301894504.html

2. Li J, Zhao J, Cao B, et al. A phase I/II study of first-in-human trial of JAB-21822 (KRAS G12C inhibitor) in advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):3089. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3089

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