根据 2023年ASCO突破会议上报告的观察性GALAXY研究的更新结果（摘要32），在 II 至 IV 期结直肠癌（CRC）患者中，无论BRAF V600E或微卫星不稳定（MSI）状态如何，术后4周通过循环肿瘤DNA （ctDNA）检测到的分子残留病（MRD）是患者无病生存（DFS）的最强预后危险因素。
BRAF和MSI状态在该分析中保留了显著的预后价值，研究共入组2083名患者，随访中位数为16.3个月。然而，在术后第4周纳入ctDNA状态与预后价值增强有关。
Jun Watanabe教授
研究主要作者，日本横滨市立大学医学中心的Jun Watanabe教授解释道：“将BRAF / MSI状态与术后4周ctDNA检测到的MRD状态相结合，将使我们能够区分根治性切除术后的复发风险，从而选择是否辅助治疗。”
在 4 周时检测 ctDNA 阴性的患者中，与BRAF野生型和微卫星稳定性（MSS）相比，无论BRAF 状态如何，存在MSI-H与较低的复发风险相关。然而，在4周时检测ctDNA阳性的患者中，与BRAF野生型和MSS相比，无论MSI状态如何，BRAF V600E都与更高的复发风险相关。“我们惊讶地发现BRAF在阳性ctDNA中的强烈影响和MSI在阴性ctDNA中的强烈影响。”
背景
ctDNA监测已被证明是评估CRC患者病程的非侵入性工具。[1]监测ctDNA水平可以准确检测MRD并评估根治性治疗的效果。此外，个性化的肿瘤知情ctDNA测定已被证明可以预测切除CRC患者的复发风险，并且可以在标准影像学检查前平均9个月检测到复发。[2,3]
为了进一步评估ctDNA分析在指导可切除结直肠癌患者使用更精确的辅助治疗方面的临床效用，日本研究人员正在进行3期试验CIRCULATE-Japan计划。[1]这些试验中的第一个是GALAXY研究，这是一项前瞻性的大规模全国性登记中心，用于监测II期至IV期可切除CRC患者的ctDNA。
在这项研究中，正在使用先前已证明预后价值的个性化肿瘤知情测定进行连续ctDNA分析。初步评估在术后4周进行，作为评估MRD时间点。随后的评估在手术后 3、6、9、12、18 和 24 个月或直至复发。CT扫描每 6 个月进行一次。
2023 年1月，研究人员在中位随访16.7个月后公布了前1039名患者的结果。[4]在该分析中，术后ctDNA阳性与复发风险增加10倍相关（HR 10.00; P<0.0001）。目前的分析报告了GALAXY在另外1044名患者中的结果，并根据BRAF和MSI状态探索了结果。
主要发现
在中位随访时间为16.3个月的2083名患者中，14%在4周MRD时间点为ctDNA阳性。第4周ctDNA阳性与DFS显著缩短和复发风险增加12倍相关（HR 12.00; P<0.001）。
图1.第4周ctDNA阳性与DFS显著缩短和复发风险增加相关
总体而言，2.9%的患者表现为BRAF V600E阳性和MSS，4.8%为BRAF野生型和MSI-H，5.5%为BRAF V600E阳性和MSI-H。在本次分析中，保留了BRAF状态和MSS状态的重要性。
在BRAF野生型肿瘤患者中，MSI-H肿瘤患者的DFS结局比MSS肿瘤患者更有利（HR 4.14; P=0.015）。BRAF V600E阳性和MSI-H肿瘤患者的DFS结局也优于BRAF野生型和MSS肿瘤患者（HR 4.80; P=0.007）。
图3 .BRAF和MSI状态与第4周ctDNA阳性患者DFS的相关性
尽管BRAF和MSI状态很重要，但ctDNA阳性似乎是最强的预后因素。在多变量分析中，ctDNA阳性与较短的DFS显著相关（HR 11.68; P<0.001），表现优于其他因素，包括 BRAF和MSI状态。
后续研究
参考文献
1. Taniguchi H, Nakamura Y, Kotani D, et al. CIRCULATE-Japan: circulating tumor DNA-guided adaptive platform trials to refine adjuvant therapy for colorectal cancer. Cancer Sci. 2021;112(7):2915-2920.
2. Coombes RC, Page K, Salari R, et al. Personalized detection of circulating tumor DNA antedates breast cancer metastatic recurrence. Clin Cancer Res. 2019;25(14):4255-4263.
3. Reinert T, Henriksen TV, Christensen E, et al. Analysis of plasma cell-free DNA by ultradeep sequencing in patients with stages I to III colorectal cancer. JAMA Oncol. 2019;5(8):1124-1131.
4. Kotani D, Oki E, Nakamura Y, et al. Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer. Nat Med. 2023;29(1):127-134.