据Actuate Therapeutics, Inc.称，近日，FDA已授予elraglusib孤儿药认定（orphan drug designation，ODD），用于治疗晚期胰腺癌患者[1]。

一项关于elraglusib（9-ING-41）联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期胰腺癌患者的Ⅱ期研究的数据支持了本次ODD，因为elraglusib治疗产生了令人鼓舞的临床活性[2]。

在21例可评估治疗反应的患者中，疾病控制率（DCR）为62%，总缓解率（ORR）为43%，其中，2例患者达到确认完全缓解、6例患者达到确认部分缓解和1例患者为未确认的部分缓解、4例患者疾病稳定，以及8例患者出现疾病进展。然而，与化疗相关的不良事件很显著。

“基于我们完成的单臂Ⅱ期研究中令人鼓舞的最终数据，我们启动了一项开放标签、随机、Ⅱ期研究，将elraglusib联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇一线治疗转移性胰腺癌患者。”Actuate首席运营官Andrew Mazar博士在新闻稿中说道[1]。

Elraglusib是一种小分子GSK-3β抑制剂，目前正在研究用于治疗成人和儿童患者的晚期难治性癌症。

在一项Ⅰ、Ⅱ期研究（NCT03678883）中，研究人员正在评估elraglusib联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期胰腺癌患者的疗效和安全性。试验的前两部分已经完成，第一部分评估elraglusib作为单一疗法，第二部分评估elraglusib联合标准抗癌药物。ECOG PS 0～2分、既往转移性病灶未接受过治疗，且在前6个月内未接受过全身治疗的患者均可参与该研究的每个部分。患者还必须有足够的骨髓功能、肝功能、肾功能和凝血功能[3]。

该研究的主要终点是DCR，次要终点是安全性和ORR。该研究共纳入42例患者，中位年龄为67岁。其中，女性24例，男性18例，38例患者患有转移性胰腺癌，4例患者患有局部晚期胰腺癌[2]。

关于安全性，虽然迄今为止没有观察到elraglusib引起的严重不良事件，但elraglusib引起的不良事件包括视觉障碍（75%）和输液反应（28%）。3级或4级化疗相关不良事件包括贫血（3%）、中性粒细胞减少（40%）、血小板减少（6%）、腹泻（13%）、疲劳（9%）、恶心或呕吐（3%）和发热性中性粒细胞减少症（16%）[2]。

该研究现已进入第三部分，研究人员正在评估elraglusib联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇对既往未治疗的转移性或局部晚期胰腺癌患者的治疗效果。

除了这项研究之外，另外两项试验分别正在评估elraglusib联合免疫检查点抑制剂（NCT05239182），以及elraglusib联合氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康 (FOLFIRINOX) 的疗效和安全性[2]。

NCT03678883研究摘要

题目：小分子选择性糖原合酶激酶3β（GSK-3β）抑制剂9-ING-41联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇（GnP）一线治疗晚期胰腺导管腺癌（PDAC）的Ⅱ期研究[2]

Phase 2 study of 9-ING-41, a small molecule selective glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β) inhibitor, with gemcitabine/nab-paclitaxel (GnP) in first-line advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC)

背景：GSK-3β过度表达与PDAC预后较差和化疗耐药相关。GSK-3β抑制剂通过抑制化疗诱导的、ATR介导的DNA损伤反应来逆转化疗耐药。9-ING-41通过诱导细胞凋亡、抗纤维化活性和NK/T细胞效应子刺激具有显著的抗肿瘤活性。研究者假设9-ING-41联合GnP会产生抗肿瘤活性，并改善晚期PDAC患者一线治疗的肿瘤反应。

方法：主要终点是疾病控制率（DCR）。DCR为确认完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）（≥16周）的患者所占的比例。次要终点是安全性和ORR（总体缓解率）。纳入标准：晚期PDAC；ECOG PS 0～2分；先前未对转移病灶接受治疗；前6个月内未接受全身治疗。患者每周两次接受9-ING-41 15 mg/kg IV，在28天为一个疗程的第1、8、15天接受G 1000 mg/m2和nP 125 mg/m2。Simon 2 阶段设计，DCR为65%，无效假设为50%（历史对照），功效为80%，双侧显著性水平为0.05。第一阶段计划最多23例可完全评估的患者，如果≥12例可评估患者达到DCR，则另外37例患者将被纳入第二阶段或开始随机研究。

结果：截至2021年9月27日，共纳入42例患者。中位年龄67岁，女性24例，男性18例。38例患者患有转移性PDAC，4例患者患有局部晚期PDAC。4例患者既往接受FOLFIRINOX 治疗，4例患者既往接受以吉西他滨为基础的治疗。截至数据截止日期，9-ING-41未引起严重不良事件。9-ING-41引起的不良事件包括１或２级视觉障碍24例（75%）、３级视觉障碍1例（3%）；１或２级输注反应9例（28%）。化疗相关不良事件包括１或２级贫血13例（40%）、３级贫血1例（3%）；１或２级中性粒细胞减少症2例（6%）、３或４级中性粒细胞减少症13例（40%）；１或２级血小板减少症9例（28%）、３或４级血小板减少症2例（6%）；１或２级腹泻8例（25%）、３级腹泻4例（13%）；１或２级疲劳9例（28%）、３级疲劳3例（9%）；１或２级恶心或呕吐24例（75%），３级恶心或呕吐1例（3%）；１或２级便秘9例（28%）；３或４级发热性中性粒细胞减少症5例（16%）。目前，在可评估缓解的21例患者中，DCR为62%，ORR为43%。观察到2例患者达到确认CR、6例患者达到确认PR、1例患者为未确认PR、4例患者达到SD和8例患者出现疾病进展。尚未达到反应者的中位反应持续时间。

结论：9-ING-41联合GnP表现出令人鼓舞的临床活性，但化疗相关的不良事件很显著。根据数据截止日期为止的疗效数据，包括已确认的CR，研究者已开启一项关于9-ING-41联合GnP比较单独GnP的随机Ⅱ期研究。临床试验信息：NCT03678883。

参考文献

[1] Actuate Therapeutics receives FDA orphan drug designation for elraglusib for the treatment of pancreatic cancer. News release. Actuate Therapeutics, Inc. August 1, 2023. Accessed August 2, 2023. https://tinyurl.com/2p8jza4y

[2] Mahalingam D, Carneiro BA, Safran H, et al. Phase 2 study of 9-ING-41, a small molecule selective glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β) inhibitor, with gemcitabine/nab-paclitaxel (GnP) in first-line advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). J Clin Oncol. 2022;40(suppl 578):578-578. doi:10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.578

[3] 9-ING-41 in patients with advanced cancers. ClinicalTrials.gov. Updated July 19, 2023. Accessed August 2, 2023. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03678883

信息来源：https://www.targetedonc.com/view/fda-green-lights-odd-for-elraglusib-in-pancreatic-cancer