KRAS是一种GTP酶蛋白，通过GTP结合的活性状态或GDP结合的非活性状态来控制细胞增殖和存活，从而激活下游致癌途径信号传导。KRAS是一种众所周知的致癌基因，经常在几种肿瘤中发生突变，特别是结肠癌、肺癌和胰腺癌。在胰腺腺癌中，KRAS突变是迄今为止最常见的驱动突变，在超过90%的病例中检测到。[1]由于KRAS的极高突变率和关键作用，KRAS长期以来一直是胰腺腺癌和其他恶性肿瘤潜在治疗靶点。最近的1/2期研究表明，选择性KRAS G12C抑制剂（包括阿达格拉西布和索托拉西布）在难治性KRAS G12C突变胰腺癌患者中取得了有希望的结果，这两种药物现已被美国食品和药物管理局批准用于治疗晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。[2,3]有几项针对其他特定KRAS突变的试验正在进行中，例如KRAS G12D（NCT05382559 和 NCT05737706）。
由于KRAS是驱动大多数胰腺癌发生、发展和进展的主要致病突变，因此有理由认为KRAS野生型（WT）胰腺癌可能是一种独特的疾病类型，具有不同的驱动突变和生物学特征。尽管KRAS WT胰腺癌因其罕见性历来没有得到很好的研究，但临床上可用的下一代测序平台的最新进展加深了我们对 KRAS WT胰腺癌基因组学的理解。
最近的几项研究表明，KRAS突变和KRAS WT胰腺癌之间的特定基因组改变和分子表型存在显著差异，包括那些可能适合治疗干预的胰腺癌。对来自近2500名患者的肿瘤组织的分析表明，KRAS WT胰腺癌更常具有DNA损伤修复基因（即 ATM、BAP1、BRCA2、FANCE、PALB2 和 RAD50）、染色质重塑基因（ARID1A、ARID2、KMT2C、KMT2D、PBRM1、SETD2 和 SMARCA4）、细胞周期控制基因（CDKN2A、CCND1 和 CCNE1）和 BRAF的突变。其他重要的分子表型，如微卫星不稳定性高（4.7% vs. 0.7%; P<0.05）和高肿瘤突变负荷（4.5% vs. 1.0%，P < 0.05）在KRAS WT胰腺癌中也更常见。[4]这些特征中的任何一个都可以提供免疫检查点抑制剂治疗的指征。这些数据表明，KRAS WT胰腺癌可能不仅具有独特的分子和生物学特征，而且可能为基因组指导的治疗提供额外的机会。
关于KRAS WT胰腺癌独特分子组成的另一个重要启示是频繁检测到可靶向的致癌融合基因，包括 ALK、BRAF、FGFR2、MET、NRG1和 RET融合等。据报道，19% ~67% 的 KRAS WT胰腺癌可检测到这些融合基因，而KRAS突变胰腺癌仅为0% ~1%。[4-6]基因融合形成的有效靶点已导致恩曲替尼、拉罗替尼和赛尔卡替尼获批治疗多种恶性肿瘤。接受靶向治疗的融合蛋白阳性 KRAS WT胰腺癌患者，包括针对NRG1融合的阿法替尼、MET融合的克唑替尼和FGFR2 融合的厄达非替尼，都获得了持久的缓解。[5,7]
通过对胰腺癌、胆管癌和结直肠癌的综合基因组和转录组表征的分析，Topham等人证明了KRAS WT胰腺癌与胆管癌之间的关系。[6]这些发现进一步支持评估KRAS突变状态，作为胰腺癌标准治疗检测的一部分，并为KRAS WT胰腺癌患者提供接受更全面的分子检测的机会。
总之，最近的进展突出了KRAS WT和KRAS突变胰腺癌之间分子生物学和突变特征的显著差异。无论KRAS WT胰腺癌和KRAS突变胰腺癌是否被视为2种不同的亚型，随着KRAS靶向疗法在KRAS突变胰腺癌中开发，以及随着我们提高识别和利用KRAS WT胰腺癌中可靶向致癌基因的能力，治疗策略的差异可能会继续下去。
参考文献
1. Biankin AV, Waddell N, Kassahn KS, et al; Australian Pancreatic Cancer Genome Initiative. Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes. Nature. 2012;491(7424):399-405.
2. Strickler JH, Satake H, George TJ, et al. Sotorasib in KRAS p.G12C-mutated advanced pancreatic cancer. N Engl J Med. 2023;388(1):33-43.
3. Bekaii-Saab TS, Spira AI, Yaeger R, et al. KRYSTAL-1: updated activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients (Pts) with unresectable or metastatic pancreatic cancer (PDAC) and other gastrointestinal (GI) tumors harboring a KRASG12C mutation. J Clin Oncol. 2022;40:4s (suppl; abstr 519).
4. Philip PA, Azar I, Xiu J, et al. Molecular characterization of KRAS wild-type tumors in patients with pancreatic adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2022;28(12):2704-2714.
5. Fusco MJ, Saeed-Vafa D, Carballido EM, et al. Identification of targetable gene fusions and structural rearrangements to foster precision medicine in KRAS wild-type pancreatic cancer. JCO Precis Oncol. 2021;5:5:65-74.
6. Topham JT, Tsang ES, Karasinska JM, et al. Integrative analysis of KRAS wildtype metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma reveals mutation and expression-based similarities to cholangiocarcinoma. Nat Commun. 2022;13(1):5941.
7. Jones MR, Williamson LM, Topham JT, et al. NRG1 gene fusions are recurrent, clinically actionable gene rearrangements in KRAS wild-type pancreatic ductal adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2019;25(15):4674-4681.