在 2023 年 ASCO 年会上，来自III期NAPOLI 3试验 （NCT04083235） 的最新总生存期 （OS） 数据显示，NALIRIFOX 组12 个月的 OS 率为 45.6%（95% CI 40.5%~50.5%），18 个月 OS 率为 26.2%（95% CI 20.9%~31.7%）；而nab-紫杉醇/吉西他滨组分别为39.5%（95%CI 34.6%~44.4%）和19.3%（95%CI 14.8%~24.2%）。与吉西他滨/nab-紫杉醇相比，NALIRIFOX的反应持续时间也延长，分别为7.3个月（5.8~7.6）和5.0个月（3.8~5.6）。[1]

该试验数据此前已在 2023 年胃肠道癌症研讨会上公布，中位随访16.1个月时，意向治疗人群中NALIRIFOX患者的中位OS为11.1个月（95%CI 10.0~12.1），而NAB-紫杉醇加吉西他滨组为9.2个月（95%CI 8.3~10.6）（HR 0.83;95%CI 0.70~0.99; P=0.04）。[2]

纽约州纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心肝胰胆道癌和神经内分泌肿瘤科主任、David M. Rubenstein胰腺癌研究中心主任Eileen M. O'Reilly 教授表示：“在过去的5年中，很多胰腺癌随机3期研究多为阴性结果，这项研究达到OS终点，具有临床意义，且可以用于指导临床实践。“在接受国际媒体采访时，O'Reilly教授扩展了NAPOLI-3的最新生存数据，解释了NALIRIFOX如何适应当前的PDAC治疗模式，并分享了在这项研究的基础上进一步深入的方向。

Eileen M. O’Reilly教授

1.NAPOLI-3试验中研究NALIRIFOX与nab-紫杉醇加吉西他滨的理由是？

O'Reilly教授：近十年来，我们有2种治疗转移性PDAC的一线选择：奥沙利铂、伊立替康、5-FU加亚叶酸钙的四药方案和吉西他滨加紫杉醇方案。在局部胰腺癌中有一些回顾性数据数据表明，这些方案之一可能更优越，尽管没有一个确定的结论。

NAPOLI-3试验的具体问题是评估NALIRIFOX是否优于NAB-紫杉醇和吉西他滨。NALIRIFOX由奥沙利铂和伊立替康的脂质体制剂组成。理论上可以产生更高水平的伊立替康活性成分SM-38，无论是在循环中还是在肿瘤部位。NAPOLI 3主要是评估这些药物与5-FU和亚叶酸钙联合使用是否优于吉西他滨和nab-紫杉醇方案。

2.在今年早些时候的 2023 年胃肠道癌症研讨会上，发现这种方法在OS和无进展生存期PFS方面具有临床意义和统计学意义的改善。您能否详细阐述一下那次会议上提出的主要研究结果？

O'Reilly教授：NAPOLI 3试验的结果由加州大学洛杉矶分校的Zev Wainberg医学博士在今年的ASCO GI会议上提出。数据表明，NALIRIFOX 的中位OS为11.1个月，而吉西他滨和nab-紫杉醇中位OS为9.2个月，HR为0.3，P值为0.040，具有统计学意义。

值得注意的是，这项研究是交叉进行的。对于任何一组研究的患者，都有机会在疾病进展时接受相关方案。尽管接受额外治疗的患者比例高，但仍然存在NALFIRIFOX的生存获益以及显著的交叉。对于转移性胰腺癌患者，与吉西他滨和nab-紫杉醇相比，奥沙利铂和伊立替康的联合治疗方案疗效更优。

3.2023年ASCO会议上介绍了哪些更新的生存数据？这些发现与预期相比如何？

O'Reilly教授：2023年ASCO会议上介绍了2023年胃肠道癌症研讨会上报告的 OS 和 PFS 结果的更新。NALIRIFOX在PFS上获益显著，风险比为0.69，因此就PFS而言，这是两臂之间的一个较大差异。与吉西他滨和NAB-紫杉醇相比，12个月和18个月的更新结果均有利于NALIRIFOX。在每个观察的时间点，NALIRIFOX组的结果相对于吉西他滨和NAB-紫杉醇更好，支持了该研究的初步结果。

与吉西他滨和NAB-紫杉醇相比，NALIRIFOX组缓解率也更佳，尽管它们大多是部分缓解。大家知道，使用NALIRIFOX的治疗时间更长，这是一项成熟的研究，对入组的患者平均随访16个月。在研究分析时（即2022年7月），与吉西他滨/NAB-紫杉醇组相比，NALIRIFOX 组的患者仍在研究中。

4.在本研究中，该方案的毒性特征如何？

O'Reilly教授：在我们考虑如何将数据整合到实践中时，安全性结果也很重要。对于这两种治疗方案，我们看到了预期的毒性、骨髓抑制和消化道毒性。吉西他滨/nab-紫杉醇组的贫血、血小板减少和中性粒细胞减少更多，NALIRIFOX组的消化道毒性更多，包括恶心、呕吐、腹泻、低钾血症。我们可以根据每种方案的组成来预测这一点。在毒性管理方面进行早期干预，例如剂量调整、补液、止泻药物和生长因子支持是减轻毒副反应的有效方法。

5.这项研究的临床意义是什么？

O'Reilly教授：这是一项重要的研究，是十年来PDAC第一项达到OS终点的研究，OS在任何疾病中都是高标准，当然在胰腺癌中也是如此。这是除了3期POLO试验（NCT02184195）外，唯一一项最近在PDAC中进行的III期研究，POLO试验是在BRCA突变的胰腺癌环境中进行的，使用PARP抑制剂作为维持治疗，然而主要终点是PFS。

6.这些数据如何影响临床实践中的治疗选择？

O'Reilly教授：围绕这项研究结果的一些争议是：该方案与FOLFIRINOX （5-FU，亚叶酸钙，伊立替康和奥沙利铂）有什么区别？我们目前应该如何治疗患者？因为NALIRIFOX尚未获得FDA批准或在指南中推荐，我们今天无法直接选择使用它。我们正在等待文献的成熟数据，它们确实支持使用FOLFIRINOX作为未经治疗的转移性疾病患者的初始治疗选择。

在我看来，一切都有例外。患者的偏好始终是一个重要的考虑因素。一般来说，这些数据会略微将吉西他滨和nab-紫杉醇降级为二线选择。话虽如此，实际却没有那么简单。我们知道我们正处于生物标志物时代，可以根据个体患者或疾病特征选择治疗方法。一些额外的数据正在出现，表明除了本研究的整体未选择人群结果外，可能存在特殊的临床指征使我们最终做出治疗选择。当我们看到其他数据的成熟时，可以用来为治疗选择提供信息。

7.基于这项研究，未来的研究方向是？

O'Reilly教授：假设NALIRIFOX获得FDA批准和指南认可，那么问题将是我们的比较方案应该是什么？在临床实践之外，NALIRIFOX是我们想要比较新疗法的方案吗？答案是可能的。我们如何在此基础上再接再厉？或许可以添加其他药物来改善结果并将其带入早期阶段。例如，局部胰腺癌，以及整个可切除、边缘可切除和局部晚期疾病也是一个成熟的研究领域。有许多潜在的组合可以考虑，包括分子靶向疗法、免疫疗法等。我们现在处于RAS靶向治疗时代，在胰腺癌和其他恶性肿瘤领域，它们将可能在适当的时候进行评估并与多药方案（如NALIRIFOX）相结合。

8.在 2023 年 ASCO 年会上，您还发现胰腺癌中还有哪些特别有趣或改变实践的报告？

O'Reilly教授：我认为有趣且具有挑战性的摘要是NorPACT-1试验（NCT02919787）。这是一项来自欧洲同事的随机2期研究，在可切除胰腺癌的情况下观察围手术期 FOLFIRINOX与直接手术后辅助FOLFIRINOX，引起了相当多的讨论。该研究表明，前期手术的结局更好，其次是辅助治疗。话虽如此，有很多要点需要考虑。这是一项随机的2期研究，因此不是一项确定性研究，同时也是一项小型研究，并不是每个人都接受了FOLFIRINO。事实上，许多患者接受了基于吉西他滨的治疗。因此，它没有完全回答它提出的问题。

在该领域其他正在进行的研究主要有2个：欧洲的3期PREOPANC-2试验，该试验着眼于围手术期FOLFIRINOX与前期手术后予FOLFIRINO辅助治疗。这已经完成了统计，我们正在等待这些结果的成熟。在北美联盟的AO21806研究（NCT04340141）是一项具有类似设计的3期试验，着眼于同一问题，已接近统计中点。这两项欧洲和北美的研究仍然是我们理解是否应该直接进行手术或者建议对患有局部可手术胰腺癌的普通患者使用新辅助FOLFIRINOX治疗的关键。

在会议上提出的另一项重要研究还处于早期研发阶段，AMPLIFY-201 （NCT04853017）是 RAS疫苗的I期首次人体剂量和安全性发现、免疫原性确定和临床信号寻求研究。KRAS是一种重要的公共新抗原。对于胰腺癌患者来说，这是一种几乎无处不在的共享新抗原。已经开发出针对G12D和G12R的KRAS肽疫苗，这是我们在胰腺癌中看到的两种常见的KRAS变体。这是作为皮下疫苗在完成确定性局部治疗后基于肿瘤标志物升高或ctDNA阳性而复发风险高的患者提供的。在这种情况下，这种疫苗被认为是非常安全的，并产生了有效的免疫信号。潜在临床信号是有先决条件的，还有一个临床信号即肿瘤标志物下降和/或亚群中ctDNA清除，正在进行下一步随机评估。总体来说，RAS靶向治疗是该领域继续研究的方向。

参考文献

1. O'Reilly E, Melisi D, Macarulla T, et al. Liposomal irinotecan + 5-fluorouracil/leucovorin + oxaliplatin (NALIRIFOX) versus nab-paclitaxel + gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC): 12- and 18-month survival rates from the phase 3 NAPOLI 3 trial. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 16):4006. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4006

2. Wainberg ZA, Melisi D, Macarulla T, et al. NAPOLI 3: a randomized, open-label phase 3 study of liposomal irinotecan + 5-fluorouracil/leucovorin + oxaliplatin (NALIRIFOX) versus nab-paclitaxel + gemcitabine in treatment-naïve patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 4):LBA661. doi:10.1200/JCO.2023.41.3_suppl.LBA661