引言：第25届ESMO世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC 2023）已于2023年6月28日~7月1日，在西班牙首都巴塞罗那召开。肿瘤瞭望特此整理关于微卫星稳定转移性结直肠癌（MSS mCRC）患者挽救性治疗的两项研究进展，以飨读者！
1.靶免联合治疗
摘要号：P-145
题目：真实世界中呋喹替尼+PD-1治疗难治性MSS转移性结直肠癌的疗效、安全性和预测因素[1]
Efficacy, safety, and predictors of fruquintinib plus PD-1 in refractory MSS metastatic colorectal cancer in a real-world setting
背景：微卫星稳定（MSS）晚期结直肠癌患者的挽救性治疗存在显著的未满足临床需求和有限的选择。本研究的目的是研究真实世界中呋喹替尼+PD-1治疗难治性MSS转移性结直肠癌（mCRC）的疗效、安全性和预测因素。
方法：研究者进行了一项回顾性单中心研究，以评估在湖南省肿瘤医院接受呋喹替尼 Q4W（3~5 mg，每日1次；治疗21天，停药7天）联合抗PD-1治疗（包括信迪利单抗、特瑞普利单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗和纳武利尤单抗）的MSS mCRC患者的结果。这些患者之前接受过至少两线标准化疗，加或不加靶向药物，例如贝伐珠单抗和西妥昔单抗。之前允许使用曲氟尿苷替匹嘧啶、瑞戈非尼和抗PD-1治疗。主要终点是总生存期（OS）。OS是从政府部门的火葬场记录和死亡记录中收集的。
结果：在2019年1月至2022年6月期间，研究者招募了70例符合条件的mCRC。中位年龄59岁（35 ~ 76岁），男性37例（52.86%）。47例（67.14%）患者至少接受过三线治疗。51例（72.86%）患者出现肝转移，24例（47.06%）肝转移患者接受了局部治疗。53例（75.71%）患者存在肺转移。
中位随访时间为17.2个月（5.3~32.9）。中位总生存期（mOS）和无进展生存期（mPFS）分别为19.5个月（95%CI：14.9~NA）和5.5个月（95%CI：4.30~6.77）。没有患者达到完全缓解（CR）。8例（11.43%）达到部分缓解（PR）， 51例（72.86%）病情稳定（SD）。疾病控制率（DCR）为84.29% （n=59）。最常见的不良事件是手足皮肤反应（37.1%，n=26）和高血压（35.7%，n=25）。3、4级不良事件发生率为8.6% （n=6）。停止治疗的主要原因是疾病进展（n=49,70.00%）。
结论：对于难治性MSS mCRC患者，呋喹替尼联合PD-1是一种有前景的治疗选择，具有可耐受的毒性。特别是对于有肝转移的患者，局部治疗的介入可以显著延长患者的OS，其疗效值得进一步研究证实。
2.双免疫治疗
摘要号：LBA-4
题目：多功能抗CTLA-4药物botensilimab（BOT）联合抗PD-1药物balstilimab（BAL）用于过度预治疗的微卫星稳定型转移性结直肠癌的扩展I期试验结果[2]Results from an expanded phase 1 trial of botensilimab （BOT）, a multifunctional anti-CTLA-4, plus balstilimab （BAL：anti-PD-1） for metastatic heavily pretreated microsatellite stable colorectal cancer （MSS CRC）
背景：Botensilimab （BOT）是一种多功能Fc增强抗CTLA-4抗体，此前在9种免疫治疗耐药或“冷”肿瘤中显示出持久的客观反应。BOT旨在增强T细胞启动、激活和记忆形成；消耗肿瘤内T调节细胞，激活抗原提呈细胞；并通过减少补体固定来提高安全性。在此，研究者展示了一项正在进行的扩展Ib期研究：BOT±balstiliumab （BAL）在难治性转移性微卫星稳定型结直肠癌（MSS或非微卫星高度不稳定CRC）患者中的最新疗效和安全性数据。方法：患者接受BOT 1或2 mg/kg （Q6W）+ BAL 3 mg/kg（Q2W）。RECIST 1.1影像学评估至少每6周进行一次。主要和次要终点包括不良事件、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
结果：截至2023年5月26日，共有101例MSS CRC患者入组并接受了至少一次联合治疗（意向治疗人群；ITT）。87例可评估疗效（基线后6周至少进行一次影像学检查）：69例无肝转移，18例有肝转移。ITT人群（n=101）中位年龄为54岁（25~82岁）；先前治疗的中位数为4（1~10）；25%的患者之前接受过免疫治疗；58例/100例（58%）的患者有RAS突变，3例/71例（4%）的患者有BRAF突变，只有3例/76例（4%）的患者肿瘤突变负荷（TMB）＞10个突变/Mb（无＞13个突变/Mb）。
在无肝转移的可评估人群中（n=69），RECIST 1.1确认的ORR为23%（95%CI：14~35）、DCR为80% （95%CI：68~88），包括1例CR、15例PR和39例SD；11例/16例（69%）患者的缓解仍在持续。12个月的OS为74%（95%CI：59~84），mOS为20.9个月（95%CI：20.9 ~NR），中位随访时间为9.8个月（1.4~36.5）。在16例应答者中，11例/16例（69%）有RAS突变（8个KRAS，3个NRAS），1例/14例（7%）有BRAF突变。
在所有可评估疗效的患者（n=87）中，mOS为20.9个月（95%CI：10.6~NR），中位随访时间为9.3个月（1.4~36.5）。
安全性与先前报道的不同肿瘤类型的数据一致。88%的患者发生任何级别的治疗相关不良事件，37%为3级，2%为4级，无治疗相关死亡。最常见任何级别的治疗相关不良事件包括免疫介导的腹泻或结肠炎（40%；16%为3级；1%为4级），疲劳（32%）和食欲下降（27%）。
结论：在经过重度预治疗的转移性MSS CRC患者和较长随访时间中，BOT+BAL治疗在所有亚组中表现出持久的缓解和延长的OS，并且具有良好的安全性，没有新的安全事件发生。该研究正在进行中。另一项针对MSS型结直肠癌患者的随机全球Ⅱ期试验正在积极招募（NCT05608044）。
3.小结
2023年WCGIC公布的两项研究显示，对于难治性MSS mCRC患者，靶免联合治疗（呋喹替尼联合抗PD-1）和双免疫治疗（botensilimab联合balstilimab）均能给患者带来生存获益，有望解决当前未满足的临床需求，进一步改善难治性MSS mCRC患者的OS。
参考文献
1. Yang X, Zhou H, Liu Z, Yin X, Guo G, Zeng Y, et al. P-145 Efficacy, safety, and predictors of fruquintinib plus PD-1 in refractory MSS metastatic colorectal cancer in a real-world setting. Annals of Oncology 2023; 34:S66.2. Bullock A, Fakih M, Gordon M, Tsimberidou A, El-Khoueiry A, Wilky B, et al. LBA-4 Results from an expanded phase 1 trial of botensilimab （BOT）, a multifunctional anti-CTLA-4, plus balstilimab （BAL; anti-PD-1） for metastatic heavily pretreated microsatellite stable colorectal cancer （MSS CRC）. Annals of Oncology 2023; 34:S178-S179.