肿瘤瞭望消化时讯

WCGIC 2023 | HIMALAYA研究和RATIONALE-301研究最新结果将极大促进晚期肝癌免疫治疗临床实践

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引言: 第25届ESMO世界胃肠道肿瘤大会（World Congress on Gastrointestinal Cancer, WCGIC）已于2023年6月28日~7月1日，在西班牙首都巴塞罗那召开。肿瘤瞭望特此整理关于晚期肝癌双免疫联合治疗与单药免疫治疗的两篇摘要，以飨读者！


1.晚期肝癌双免疫治疗：HIMALAYA研究


摘要号：SO-15

题目：Tremelimumab联合度伐利尤单抗治疗不可切除肝细胞癌：四年总生存更新（HIMALAYA研）[1]

Four-year overall survival update from the phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma


背景：在针对不可切除肝细胞癌(unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC)的Ⅲ期HIMALAYA研究(NCT03298451)的初步分析中（数据截止日期：2021年8月27日），在总生存期（OS）上，STRIDE方案优于索拉非尼，并且度伐利尤单抗不劣于索拉非尼[2]。中位随访33个月，与索拉非尼相比，STRIDE方案具有显著且持久的生存获益，预计36个月OS率分别为30.7%和20.2%。在此，我们报告HIMALAYA 研究随访4年的更新OS分析。


方法: 未接受过全身治疗的uHCC患者被随机分配接受STRIDE方案（tremelimumab 300 mg×1次剂量+度伐利尤单抗 1500 mg Q4W）、度伐利尤单抗(1500 mg Q4W)或索拉非尼(400 mg BID)治疗。主要目标是评估STRIDE方案与索拉非尼的OS。更新分析的截止日期为2023年1月23日（STRIDE方案的OS数据成熟度为78%）。评估了OS和严重的治疗相关不良事件。OS、HR和CIs使用Cox比例风险模型计算。此外，还对随机分组后，所有存活≥36个月的患者进行了基线人口统计和疾病特征评估。


结果：总共1171例患者被随机分配接受STRIDE方案（n=393）、度伐利尤单抗（n=389）或索拉非尼（n=389）治疗；中位随访时间分别为49.12个月、48.46个月和 47.31个月。


STRIDE方案比索拉非尼的OS HR为0.78 (95%CI：0.67~0.92)，与初步分析一致。STRIDE方案和索拉非尼的36个月OS分别为30.7%和19.8%，与初步分析一致。STRIDE方案的48个月OS(25.2%)也高于索拉非尼(15.1%)。


STRIDE方案中17.5%的患者发生了严重的TRAEs（包括死亡）；索拉非尼为9.6%。在对STRIDE方案进行初步分析后没有再发生新的安全事件。


度伐利尤单抗的OS不劣于索拉非尼，安全性与初步分析一致。接受STRIDE方案治疗且存活≥36个月的患者的基线统计数据、临床特征和后续治疗（包括再次接受Tremelimumab治疗的比列）与总体基本一致，表明长期生存获益与任何特定的亚组无关。


结论：这些数据再次表明，STRIDE治疗较索拉非尼治疗可获得持续的、更长的OS益处；同时也显示了uHCC的Ⅲ期研究中前所未有的3年和4年OS率，以及迄今为止最长的随访时间。STRIDE方案表现出可耐受的安全谱，但安全谱有别于当前其他uHCC的疗法，且没有出现新的严重安全事件。这些结果继续支持全球不同种群uHCC患者均能从STRIDE方案治疗中获益。


2.≥65岁晚期肝癌患者单免疫治疗：RATIONALE-301研究


摘要号：SO-14

题目：替雷利珠单抗比较索拉非尼作为uHCC一线治疗：≥65岁患者亚组分析（RATIONALE-301研究）[3]

Randomized, phase 3 study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): RATIONALE-301 age ≥65 years subgroup


背景：HCC是全球最常诊断的癌症之一，≥65岁年龄段的患者在不断增加。在Ⅲ期、开放标签RATIONALE-301研究中(NCT03412773)，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）显示出非劣势的OS（HR 0.85，95%CI：0.71~1.02），并且在uHCC 患者的一线治疗中具有良好的安全性。在此，我们展示RATIONALE-301中≥65岁患者亚组的结果。


方法：未经系统治疗且病理确诊的HCC成年患者（BCLC C期或B期，局部治疗不耐受或进展，Child-Pugh A），有≥1个可测量病灶（RECIST v1.1)和ECOG PS≤1，被随机(1:1)接受替雷利珠单抗（200 mg IV Q3W）或索拉非尼（400 mg PO BID）治疗，直至疾病进展、无法耐受或停药。主要终点是OS；次要终点包括客观缓解率（ORR）、PFS，以及安全性。


结果：总共674例随机患者中，≥65岁亚组患者有255例（替雷利珠单抗组134例；索拉非尼组121例），中位年龄71.0岁（65~86）。
截至数据截止（2022年7月11日），替雷利珠单抗组的中位随访时间为38.9个月，而索拉非尼组为39.9个月。≥65岁亚组中的大多数患者来自欧洲、美国和日本（66.3% vs. 36.9%）；与总体人群相比，病情较轻（BCLC B期：33.3% vs. 22.3%；C期：66.7% vs. 77.7%；肝外播散：51.4% vs. 61.9%；远处转移：49.0% vs. 58.5%），体能状态更好（ECOG PS 0：61.2% vs. 54.0%），病毒感染更少（未感染：41.6% vs. 24.0%）。
在≥65岁亚组患者中，与索拉非尼组相比，替雷利珠单抗组的mOS更长（18.2个月[95%CI：11.6~24.2] vs. 14.2个月[95%CI：10.5~19.2]）、ORR更高（18.7% vs. 4.1%；优势比为5.4[95%CI：2.0~14.7]），但mPFS更短（3.1个月[95%CI：2.1~4.2] vs. 3.9个月[95%CI：2.3~5.4]）。
与总体人群相比，≥65岁亚组中接受替雷利珠单抗治疗的患者的mOS更长（15.9个月[95%CI：13.2~19.7] vs. 14.1个月[95%CI：12.6~17.4]）。

与总体人群相似，在≥65岁亚组中，接受替雷利珠单抗治疗的患者≥3级治疗突发不良事件更低（46.6% vs. 62.5%）和≥3级治疗相关不良事件（20.3% vs. 52.5%）的发生率也更低。


结论：在RATIONALE-301试验的≥65岁患者亚组中，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗的mOS更长和ORR更高；与总体人群相比，在该亚组中使用替雷利珠单抗治疗的患者的mOS更长，可能是因为患者区域不平衡和更有利的基线特征。在≥65岁亚组中，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗治疗显示出良好的安全性，与总体患者一致。


参考文献

1. Sangro B, Chan S, Kelley R, Lau G, Kudo M, Sukeepaisarnjaroen W, et al. SO-15 Four-year overall survival update from the phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. Annals of Oncology 2023; 34:S168.

2. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evidence 2022; 1(8).3. Vogel A, Kudo M, Qin S, Chen Y, Li S, Boisserie F, et al. SO-14 Randomized, phase 3 study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): RATIONALE-301 age ≥65 years subgroup. Annals of Oncology 2023; 34:S167-S168.

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