引言: 第25届ESMO世界胃肠肿瘤大会（World Congress on Gastrointestinal Cancer, WCGIC）已于2023年6月28日~7月1日在西班牙首都巴塞罗那召开。肿瘤瞭望特此整理三篇关于不同情况下晚期结直肠癌系统治疗的摘要，以飨读者！

1.晚期结直肠癌患者初始系统治疗

在RAS和BRAF 野生型转移性结直肠癌（mCRC）初始治疗时，mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗（cet）与mFOLFOXIRI联合贝伐株单抗（bev）哪个更有效？

DEEPER研究给您答案。

摘要号：SO-25

题目：mFOLFOXIRI联合cet与mFOLFOXIRI联合bev作为RAS和BRAF野生型mCRC初始治疗的比较：DEEPER试验的更新生存分析[1]。

背景：我们进行了一项随机Ⅱ期试验(NCT02515734)，以评估mFOLFOXIRI（伊立替康150mg/m2、奥沙利铂85mg/m2、5-氟尿嘧啶（5-FU）2400mg/m2）联合cet或bev作为RAS野生型mCRC患者的初始治疗，并报告mFOLFOXIRI联合cet有更好的肿瘤反应程度（depth of response, DpR）[2]。在最后一例患者入组后3年时进行预先计划的生存分析，包括使用BRAF状态的探索性分析。

方法：主要终点为具有可评估DpR患者所组成的每个方案集（per protocol set, PPS）的DpR，由外部审查委员会进行评估。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、总缓解率（overall response rate, ORR）、早期肿瘤缩小率、二次切除率和毒性。进行预先计划的生存分析，将原发肿瘤所在部位包含在Log-rank检验的分层因子中以比较2个治疗组。此外，收集RAS/BRAF野生型肿瘤患者的BRAF状态数据用于亚组分析。所有统计检验都是双侧的，P值≤0.05被认为差异有统计学意义。

结果：在总共359例入组患者中，321例患者被定义为PPS。在PPS患者中（中位年龄65岁，64%为男性，PS 0/1：91%/9%，原发病灶左/右半结肠：84%/16%）,细胞毒性药物的剂量强度（DI）在2个组中相当，并且8个周期内cet的DI为77%。

在cet与bev组中，中位DpR、PFS和OS分别为57.3% vs. 6.0%（P=0.0029）、13.0 vs. 12.3个月（HR 0.89，P=0.32）和42.9 vs. 42.1个月（HR 0.94，P=0.68）。

PPS的321例患者中，有167例患者的BRAF状态信息可获得，其中14例患者为BRAF V600E突变。在153例RAS/BRAF野生型肿瘤患者中，cet组与bev组的中位DpR、PFS和OS分别为60.4% vs. 47.9% （P=0.007）、13.8 vs. 12.3个月（HR 0.80，95%CI：0.57~1.12）和53.4 vs. 42.1个月（HR 0.67，95%CI：0.42~1.07）。

在131例原发灶位于左半结肠的RAS/BRAF 野生型患者中，cet组与bev组的中位DpR和ORR分别为63.6% vs. 47.8%（P=0.0003）和83.6% vs. 72.9%。与bev组相比，cet组的PFS和OS均明显更好（中位PFS，15.3 vs. 11.7个月，HR 0.68，95%CI：0.47~0.98；中位OS，53.6 vs. 40.2个月，HR 0.54，95%CI：0.32~0.91）。

R0切除率为32.8% vs. 20.0%（cet组 vs. bev组）。接受R0切除的患者的OS显著延长，而且两组间实现R0切除的左半结肠RAS/BRAF野生型患者OS的差异无统计学意义。

结论：mFOLFOXIRI联合cet方案可能是原发灶位于左半结肠的RAS/BRAF野生型mCRC患者初始化疗的良好选择。通过使用组织样本的生物标志物研究，获得更多的BRAF信息将有助于进行进一步的生存分析。

2.难治性RAS野生型晚期直肠癌患者的系统治疗

在难治性RAS野生型mCRC患者中，曲氟尿苷替匹嘧啶与Panitumumab联合曲氟尿苷替匹嘧啶哪个更有效？

VELO试验给您答案。

背景：抗表皮生长因子药物的再挑战治疗对于难治性RAS野生型mCRC患者来说是一种有前景的治疗方法。随机Ⅱ期VELO试验表明，与三线治疗中的曲氟尿苷替匹嘧啶相比，Panitumumab联合曲氟尿苷替匹嘧啶可显著改善PFS。更长的随访时间后，将呈现最终的OS结果和治疗后亚组分析。

方法：62例RAS野生型mCRC患者，一线治疗（含Panitumumab或cet）后病情进展并接受二线不含抗EGFR的药物治疗，被随机分配到曲氟尿苷替匹嘧啶（A组，30例）或Panitumumab联合曲氟尿苷替匹嘧啶（B组，32例），作为三线治疗。主要终点是PFS；次要终点包括OS。A组患者允许后续交叉接受抗EGFR再挑战治疗。

结果：A组的中位OS为13.1个月（95%CI：9.5~16.7），而B组为11.6 个月（95%CI：6.3~17.0）（HR 0.96，95%CI：0.54~1.71，P=0.9）。为了评估后续治疗对生存的影响，对A组24例患者进行了亚组分析，这些患者在曲氟尿苷替匹嘧啶进展后接受了四线治疗，17例患者接受抗EGFR治疗，7例患者接受瑞戈非尼治疗。接受抗EGFR再挑战治疗的患者的中位PFS为4.1个月（95%CI：1.44~6.83），而接受瑞戈非尼治疗的患者中位PFS为3.0个月（95%CI：1.61~4.31） （HR 0.29，95%CI：0.10~0.85, P=0.024）。在7例患者中观察到以抗EGFR再挑战治疗作为四线治疗延长了PFS（>6个月）。对于接受抗EGFR再挑战治疗或瑞戈非尼治疗的患者，从四线治疗开始的中位OS分别为13.6个月（95%CI：7.2~20）和5.1个月（95%CI：1.8~8.3）（HR 0.30，95%CI：0.11~0.81，P=0.019）。

结论：虽然Ⅱ期研究有局限性，但VELO试验的最终结果支持抗EGFR再挑战治疗作为三线或四线继续治疗RAS野生型难治性mCRC患者。

3.接受过治疗的非MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者的系统治疗

在既往接受过治疗的非MSI-H/dMMR mCRC患者中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗与标准治疗（SOC）哪个更有效？

LEAP-017研究给您答案。

摘要号：LBA-5

题目：LEAP-017研究（Ⅲ期）：在既往接受过治疗的mCRC中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比SOC[4]。

Lenvatinib plus pembrolizumab versus standard of care for previously treated metastatic colorectal cancer （mCRC）: the phase 3 LEAP-017 study

背景：对于既往接受过治疗的非微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（non-MSI-H/dMMR）mCRC患者，有效的治疗选择仍然是一个未满足的需求。研究者展示了全球、随机、开放标签Ⅲ期LEAP-017研究（NCT04776148）的结果，该研究评估了仑伐替尼联合帕博利珠单抗与SOC在既往接受过治疗的非MSI-H/dMMR mCRC中的疗效和安全性。

方法：符合条件的≥18岁患者，患有不可切除的非MSI-H/dMMR mCRC，在先前的治疗中出现进展或不耐受，包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和靶向治疗，例如抗VEGF/EGFR单抗或BRAF-抑制剂，按1:1随机分配至仑伐替尼（20mg PO QD）联合帕博利珠单抗（400mg IV Q6W）或研究者选择（随机化前选择）口服瑞戈非尼片160mg Q4W（第1~21天 QD，第22~28天 无剂量[第1周期剂量根据当地指南，允许从80mg QD开始递增]）或曲氟尿苷替匹嘧啶35mg/m2 Q4W（第1~5天和第8~12天 BID，第6~7天和第13~28天 无剂量 [SOC]）。随机分组根据是否存在肝转移进行分层。帕博利珠单抗的治疗可以持续2年，仑伐替尼的治疗可以持续到疾病进展或停药。主要终点是OS。关键次要终点包括PFS和ORR（根据BICR的RECIST v1.1）。该方案指定了一项中期分析（IA）和OS的一项最终分析（FA）。OS（FA）的预设疗效边界为单侧P=0.0214，PFS和ORR（IA）的预设疗效边界为单侧P=0.0125。

结果：在FA（数据截止日期为2023年2月20日）时，480例患者被随机分配（仑伐替尼联合帕博利珠单抗组241例；SOC组239例）。患者的中位年龄为58岁（21~87岁），随机分组时70%的患者出现肝转移。中位随访时间18.6个月后，发生了366例OS事件，22例接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗的患者仍在继续治疗，接受SOC的患者均未继续治疗。中位OS为9.8 vs. 9.3个月（HR 0.83，95%CI：0.68~1.02；P=0.0379），中位PFS为3.8 vs. 3.3个月（HR 0.69，95%CI：0.56~0.85）。仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的ORR为10.4%，而SOC组的ORR为1.7%。中位DOR为11.1（3.7~18.5+） vs. 7.6个月（5.6+~9.0）。在IA时（数据截止日期为2022年7月21日），中位随访时间为11.6个月，中位PFS为3.8 vs. 3.3个月（HR 0.71，95%CI：0.57~0.87），ORR为10.4% vs. 1.7%。仑伐替尼联合帕博利珠单抗组≥3级药物相关不良事件发生率为58.4%，而SOC组为42.1%。仑伐替尼联合帕博利珠单抗组有两例患者出现5级药物相关不良事件，而SOC组的患者未出现5级药物相关不良事件，约46%和59%的患者分别接受了研究后抗癌治疗。

结论：对于既往接受过治疗的非MSI-H/dMMR mCRC患者，与SOC相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗倾向于延长OS、PFS和ORR，但未达到统计学显著性预设阈值。未观察到新的安全事件信息。

4.小结

上述2023年WCGIC公布的三项研究，分别对不同情况的晚期结直肠癌患者的系统治疗进行了探讨，对于原发灶位于左半结肠的RAS/BRAF野生型mCRC患者，mFOLFOXIRI联合cet作为初始治疗可能更好；对于难治性RAS野生型mCRC患者，Panitumumab联合曲氟尿苷替匹嘧啶作为三线或四线治疗更有效；而对于既往接受过治疗的非MSI-H/dMMR mCRC患者，仑伐替尼联合帕博利珠单抗倾向于延长OS、PFS和ORR。三项研究的结果为患者的个体化治疗提供了参考，合适的个体化治疗将为患者带来更大的生存获益。

参考文献

1. Sunakawa Y, Shiozawa M, Watanabe T, et al. SO-25 Modified (m)-FOLFOXIRI plus cetuximab versus m-FOLFOXIRI plus bevacizumab as initial treatment for RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: Updated survival analysis of the DEEPER trial by JACCRO. Annals of Oncology 2023; 34:S172.

2. Akihito Tsuji HO, Tatsuro Yamaguchi, Masato Matsuura, et al.The randomized phase II study of FOLFOXIRI plus cetuximab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab as the first-line treatment in metastatic colorectal cancer with RAS wild-type tumors: The DEEPER trial (JACCRO CC-13). ASCO 2021 abst3501 2021.

3. Ciardiello D, Napolitano S, De Falco V, et al. SO-24 Panitumumab plus trifluridine/tipiracil as anti-EGFR rechallenge therapy in patients with refractory RAS wild-type metastatic colorectal cancer: Overall survival and subgroup analysis of the randomized phase 2 VELO trial. Annals of Oncology 2023; 34:S171-S172.

4. Kawazoe A, Xu R, Passhak M, et al. LBA-5 Lenvatinib plus pembrolizumab versus standard of care for previously treated metastatic colorectal cancer (mCRC): the phase 3 LEAP-017 study. Annals of Oncology 2023; 34:S179.