美国当地时间2023年8月31日，抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（Trastuzumab）获美国FDA授予两项突破性疗法认定（BTD），用于治疗既往治疗后发生进展且无替代治疗选择的不可切除或转移性HER2阳性（免疫组织化学染色[IHC] 3+）实体瘤成人患者，以及用于治疗既往接受过两种或以上治疗方案的HER2阳性（IHC 3+）转移性结直肠癌患者^[1]。

2期DESTINY-PanTumor02（NCT04482309）以及DESTINY-CRC01（NCT03384940）和DESTINY-CRC02（NCT04744831）试验的结果分别为德曲妥珠单抗获实体瘤和CRC认定提供了数据基础。

Daiichi Sankyo全球研发负责人Ken Takeshita博士在一份新闻稿中表示：“德曲妥珠单抗deruxtecan是第一个在一系列难治性肿瘤中显示出潜在益处的HER2靶向疗法，这些认定是对这种创新药物持续潜力的认可。我们仍然致力于探索德曲妥珠单抗在这些肿瘤类型中的更多机会，目标是尽快将这种治疗带给更多患者。”

DESTINY-PanTumor02临床2期试验

DESTINY-PanTumor02 是一项全球性、多中心、多队列、开放标签的 2 期试验，评估5.4 mg/kg 德曲妥珠单抗在表达HER2的肿瘤（IHC 3+或IHC 2+）患者中的疗效和安全性，包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和其他肿瘤。

试验的主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间 （DOR）、无进展生存期 （PFS）、总生存期 （OS）、疾病控制率 （DCR）、安全性、耐受性和药代动力学。

在2023年 ASCO年会上公布的主要结果表明，37.1%的患者（n = 267）实现了客观缓解; 5.6%（n = 15）的患者达到完全缓解（CR），31.5%（n = 84）部分缓解 （PR），46.1%（n = 123）表现为稳定疾病。DCR为68.2%，中位DOR为11.8个月（95%CI，9.8~不可估计[NE]）。HER2 IHC 3+患者的活性最高，ORR为61.3%，中位DOR为22.1个月（95%CI，9.3~NE）^[2]。

DESTINY-CRC01临床2期试验

DESTINY-CRC01是一项全球性、2期、开放标签、多中心试验，评估了6.4 mg/kg德曲妥珠单抗在表达HER2的不可切除和/或转移性结直肠癌患者中的有效性和安全性。

DESTINY-CRC01主要队列招募了53名HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/原位杂交[ISH]+）mCRC患者，主要终点是经独立中心评价评估确认的ORR，次要终点包括DCR、DOR、PFS、OS和安全性。

该试验的最终结果在2022年胃肠道癌症研讨会上公布，中位随访时间为62.4周，结果表明确认的ORR为45.3%（95% CI，31.6%~59.6%），DCR为83.0%（95% CI，70.2%~91.9%）。中位DOR为7.0个月（95%CI，5.8~9.5），中位PFS为6.9个月（95%CI，4.1~8.7），中位OS为15.5个月（95%CI，8.8~20.8）。其他结果显示，既往接受抗HER2治疗的患者ORR为43.8%（95% CI，19.8%~70.1%），HER2 IHC 3+患者的ORR为57.5%（95% CI，40.9%~73.0%），HER2 IHC 2+/ISH+ 疾病患者的ORR为7.7%（95% CI，0.2%~36.0%）^[3]。

DESTINY-CRC02临床2期试验

DESTINY-CRC02 是一项全球性、随机、双臂、平行、多中心2期试验，评估5.4 mg/kg和6.4 mg/kg德曲妥珠单抗在局部晚期、不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）结直肠癌患者中的有效性和安全性。符合条件的患者必须患有BRAF野生型、RAS野生型或RAS突变型肿瘤，之前接受过标准治疗。试验分两个阶段进行，在第一阶段，患者（n = 80）被随机分配接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg曲妥珠单抗德鲁替康；在第二阶段，另外42名患者被纳入5.4 mg/kg组。试验的主要终点是通过盲法独立中心评价评估的ORR，次要终点包括DOR、DCR、研究者评估的确诊ORR、临床获益率、PFS、OS 和安全性。

在2023年ASCO年会上公布的数据显示，5.4 mg/kg组的确认ORR 为37.8%（95% CI，27.3%~49.2%），6.4 mg/kg组为27.5%（95% CI，14.6%~43.9%）。5.4 mg/kg组的中位随访时间为8.9个月（0.5~17.1），6.4 mg/kg组的中位随访时间为10.3个月（0.7~16.4）；中位DOR分别为5.5个月（95%CI，4.2~8.1）和5.5个月（95%CI，3.7~NE）；低剂量组和高剂量组的中位PFS分别为5.8个月（95%CI，4.6~7.0）和5.5个月（95%CI，4.2~7.0）。
在5.4 mg/kg组中，HER2 IHC 3+人群的ORR为46.9%（95%CI，34.3%~59.8%），而IHC 2 + / ISH +人群的ORR为5.6%（95%CI，0.1%~27.3%）。在6.4 mg/kg组中，IHC 3+人群的ORR为29.4%（95%CI，15.1%~47.5%），而IHC 2 + / ISH +人群为16.7%。在既往接受过抗HER2治疗的患者中也观察到反应，在低剂量和高剂量队列中分别为41.2%（95%CI，18.4%~67.1%）和40.0%（95%CI，12.2%~73.8%）^[4]。

阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁Susan Galbraith在新闻稿中补充道：“这是将德曲妥珠单抗带给目前预后不佳的表达HER2的广泛实体瘤患者的重要一步，最近报道的泛肿瘤和结直肠癌试验的结果令我们感到鼓舞，这些结果有助于这些认定。我们期待与FDA密切合作，为这些患者提供潜在的新靶向治疗选择^[1]。”

参考文献

1. Enhertu granted two breakthrough therapy designations in US for patients across multiple HER2 expressing cancers. News release. Daiichi Sankyo. August 31, 2023. Accessed August 31, 2023. https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202308/20230831_E2.pdf

2. Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-expressing solid tumors: DESTINY-PanTumor02 (DP-02) interim results. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 17):LBA3000. doi:10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA3000

3. Yoshino T, Di Bartolomeo M, Raghav KPS, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01). J Clin Oncol. 2022;40(suppl 4):119. doi:10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.119

4. Raghav KPS, Siena S, Takashima A, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-overexpressing/amplified (HER2+) metastatic colorectal cancer (mCRC): Primary results from the multicenter, randomized, phase 2 DESTINY-CRC02 study. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 16):3501. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.3501