引言：肝细胞癌(HCC)是全球第六大最常诊断的癌症，也是导致癌症相关死亡的第三大原因[1]。虽然根治性手术治疗可以让早期HCC患者获得长期生存，但70%以上的中国HCC患者在就诊时已处于中晚期，失去了手术治疗时机[2]。根据目前的指南，经动脉化疗栓塞(TACE)被推荐为中期HCC的标准治疗方法，也是现实生活中晚期HCC中应用最广泛的治疗方法[3]。尽管TACTICS试验报道[4]，TACE联合索拉非尼的中位无进展生存期(mPFS)显著延长(~12个月)，但是几项TACE联合系统性治疗的随机对照试验未能支持总生存期(OS)获益。近年来，免疫检查点抑制剂显示出较强的抗肿瘤活性，随着IMbrave150和ORIENT-32试验结果公布，PD-（L）1抑制剂与抗血管生成分子靶向药物的联合治疗已成为中晚期HCC的一线治疗[5]。TACE通过阻断肝癌的供血动脉，导致肝癌细胞发生缺血坏死，还可以通过释放肿瘤抗原等诱导机体抗肿瘤免疫[6]。理论上，TACE联合抗PD-(L)1和分子靶向治疗可以提供潜在的协同抗肿瘤作用[7]。因此，本研究评估了TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗中晚期HCC患者的有效性和安全性。

此项多中心、回顾性、队列研究（NCT04975932）纳入了2018年1月至2021年5月在中国全国范围内接受TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼(联合组)或单独TACE(TACE组)治疗的中晚期HCC患者。本研究纳入了CHANCE001研究[8]的亚组患者和随后的扩展队列，所有数据均来自中国医师协会介入医师分会(CCI)主办的国家注册平台“中国肝癌临床研究联盟(CHANCE)”数据库。

纳入标准:(1)组织学、细胞学或临床确诊的肝癌患者;(2)患者年龄≥18岁;(3)巴塞罗那分期(BCLC) B期或C期;(4) Child-Pugh A级或B级，无无法控制的腹水或肝性脑病;(5)ECOG PS 0-1分;(6)患者同期接受TACE联合治疗(即TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼)或单纯TACE治疗。联合治疗的时间框架标准定义为TACE与卡瑞利珠单抗同时或最多在卡瑞利珠单抗前60天，阿帕替尼与TACE或卡瑞利珠单抗同时使用。TACE后应至少使用一个周期的卡瑞利珠单抗。排除临床或随访资料不完整的患者。

回顾性分析586例HCC患者，其中107例患者接受了TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗，479例患者接受了单独TACE治疗。倾向评分匹配后（1:2），卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合TACE治疗组84例患者，单独TACE治疗组147例患者，两组患者的基线临床病理特征无显著差异（见图1和表1）。

图1. 研究设计流程图

表1. 患者基线临床病理特征

多变量分析和亚组分析

多变量分析结果显示，倾向性评分匹配后联合治疗与更长的PFS和更长的OS显著相关；亚组分析显示，与TACE组相比，联合组有持续改善PFS和OS获益的趋势（见表2、图2）。

疗效分析

联合组84例患者中有49例患者（58.3%）、TACE组147例患者中有106例患者（72.1%）发生疾病进展或死亡；联合治疗的mOS和mPFS明显长于TACE单独治疗（mOS：24.1 vs. 15.7个月，HR 0.41；mPFS：13.5 vs. 7.7个月，HR 0.52）；联合组患者的ORR更显著高于TACE组（59.5% vs. 37.4%；P=0.002)（见图3）。

安全性分析

联合组的AEs发生率为60.7%，TACE组的AEs发生率为44.9%；联合组的3~4级AEs发生率为16.7%，TACE组的3~4级AEs发生率为8.2%，两组均未发生5级事件（见表3）。

表3. 匹配后任何原因引起的不良事件

讨论与结论

迄今为止，临床证据不支持TACE联合酪氨酸激酶抑制剂用于中晚期HCC[9]。最近，阿替利珠单抗(抗PDL1抗体)联合贝伐珠单抗(抗血管生成剂)（IMbrave150研究），以及信迪利单抗(抗PDL1抗体)联合贝伐珠单抗生物类似物（ORIENT-32试验），成功地超越了索拉非尼作为晚期HCC的一线治疗方案^[5,10]。从几项前瞻性试验的结果来看，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期HCC中显示出有希望的抗肿瘤活性。目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已经获批一线治疗中晚期肝癌，并被纳入中国的基本医疗保险制度。

我们的研究发现，TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼具有更好的疗效。倾向性评分匹配后，mPFS为13.5个月(95%CI：9.0~18.0)， ORR为59.5%(50/84)。在Ⅱ期RESCUE试验中，一线治疗的mPFS为5.7个月(95%CI：5.4~7.4)， ORR为45.7% (95%CI：33.7%~58.1%)，二线治疗的mPFS为5.5个月(95%CI：3.7~5.6)， ORR为25.0% (95%CI：17.5%~33.7%)。最近报道的Ⅲ期试验表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的mPFS为5.6个月(95%CI：5.5~6.3)，ORR为25.4%(20.3%~31.0%)，这与Ⅱ期RESCUE试验一致^[11]。与IMbrave 150和ORIENT-32试验相比(PFS：6.8个月和4.6个月;ORR：35.4%和24.3%[根据mRECIST])，联合组的PFS更长，ORR更高^[12]。TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗中晚期HCC患者的mOS为24.1个月(95%CI：20.0~NR)，高于最新的IMbrave 150试验数据(19.2个月[95%CI：17.0~23.7])和卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的Ⅲ期试验(22.1个月[95%CI：19.1~27.2])^[12]。

在安全性方面，50.6%患者出现任何原因引起的治疗相关不良事件，其中联合组的发生率为60.7%，TACE组发生率为44.9%。联合组中有14例（16.7%）出现3级或4级AE，TACE组中有12例（8.2%）出现3级或4级AE。在两个队列中都未观察到5级AE事件。联合组中有4.8%的患者停用卡瑞利珠单抗，11.9%的患者因AEs停用阿帕替尼，8.3%的患者中断使用卡瑞利珠单抗，9.5%的患者出现阿帕替尼剂量减少或中断治疗。

本研究存在一些局限性。首先，这是一个小样本量的回顾性研究。第二，本研究纳入了中国主要的HBV相关HCC患者。联合治疗的疗效是否能广泛应用于其他病因的患者仍有待阐明。第三，TACE治疗的异质性等等。

参考文献

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