编者按：在2023年美国临床肿瘤学会年会上，PROSPECT研究（摘要 LBA2）最新结果公布，引发了现场专家对局部晚期直肠癌的术前新辅助治疗的热议。该研究第一作者，来自美国纪念斯隆-凯特林癌症中心的Deborah Schrag教授接受媒体的采访，并对该研究结果进行了点评。
研究介绍
PROSPECT: A randomized phase III trial of neoadjuvant chemoradiation versus neoadjuvant FOLFOX chemotherapy with selective use of chemoradiation, followed by total mesorectal excision (TME) for treatment of locally advanced rectal cancer (LARC) (Alliance N1048)
摘要 LBA2 PROSPECT：一项随机III期试验评估新辅助放化疗对比新辅助FOLFOX化疗后选择性使用放化疗然后进行全直肠系膜切除（TME）治疗局部晚期直肠癌（LARC）（Alliance N1048）
背景：使用致敏性氟嘧啶进行放射治疗（5FU CRT）是LARC的标准治疗，它通过减少盆腔复发来提高无病生存期（DFS），但具有短期和长期毒性。PROSPECT试验比较了FOLFOX化疗与选择性使用5FU CRT（干预）和5FU CRT（对照）在TME治疗LARC之前进行新辅助治疗。
方法：cT2N+、cT3N-、cT3N+直肠癌被认为适合在低位前切除TME前适合行新辅助治疗。患有远端T4 肿瘤、桡骨边缘受威胁或4个以上淋巴结肿大的患者不符合入组条件。患者以1：1随机分配，没有盲法。对照组中的患者在5.5周内接受5FU CRT，5040 cGy联合卡培他滨或5FU。干预组中的患者接受6个周期的mFOLFOX6，然后重新分配：如果肿瘤消退>20%，则在没有放疗的情况下进行TME；如果<20%，则在TME之前给予5FU CRT。DFS是主要研究终点，定义为从随机化到任何复发或死亡的时间，在每个方案人群中进行分析。进行了一项中期分析，α = 0.001。如果DFS风险比的双侧90.2%置信区间（CI）的上限不超过1.29（NI边际），则可以声称干预的非劣效性（NI）。次要终点包括总生存期（OS）、局部无复发生存期、R0切除术、病理完全缓解（CR）和毒性。
图1 PROSPECT研究设计
结果：2012年6月至2018年12月，随机分组1194例患者，启动方案分配治疗1128例。中位年龄为57岁，34.5%为女性，61.9%为临床阳性淋巴结。干预组的585例患者中有53例（9%）接受了术前5FU CRT。DFS在227例事件和中位随访58个月后进行分析，主要研究结果如下图：
图2 PROSPECT主要研究终点PFS
图3 PROSPECT次要研究终点OS
图4 PROSPECT次要研究终点病理缓解率、R0切除术
图5 PROSPECT次要研究终点毒性事件
结论：FOLFOX化疗后选择性使用5FU CRT作为LARC TME低位前切除前的新辅助治疗不劣于5FU CRT。患者和医生在管理LARC方面有了选择性。临床试验信息：NCT01515787
研究者专访
PROSPECT研究的主要收获是什么？
该研究的关键在于为局部晚期直肠癌患者提供了新的选择。标准的治疗方案有着非常高的治愈率，且已经流行了30多年，主要是在北美地区，即5周半的化疗和放疗相结合后进行手术，然后根据手术结果进行一些术后化疗。
该研究发现，我们有一种替代方案可以达到相当的治愈水平，那就是单独的化疗。使用常见的化疗方案，6个周期FOLFOX后通过骨盆的MRI扫描重新评估。如果影像学显示直肠癌反应良好，患者可以直接进入手术室而无需进行盆腔放疗。对于那些对化疗反应不佳的不幸群体，如果愿意的话，可以继续接受放疗。PROSPECT试验表明，这两种策略获得了几乎相同的结果，5年长期总生存率是相似的。该研究的主要终点是无病生存期，结果表明，单独化疗并不逊色于标准方法。因此，患者可以有且不止一种方法实现很高的治愈率。
PROSPECT研究的临床意义是什么？
该研究的临床意义在于，它对某些亚组患者很重要。目前在50岁以下的年轻人中诊断结直肠癌的比率越来越高，且这仍然是被诊断患有结直肠癌中的少数人。然而由于某些未知的原因，这个年龄段的比率正在上升。以尚未完成生育的妇女为例，如果接受盆腔放疗，子宫将无法再维持妊娠。因此，假如一例被诊断出患有直肠癌的年轻女性仍想生育的话，现在可以选择保留怀孕和生产的能力，同时实现最大的治愈率。
而且我认为在全球范围内，有许多国家根本没有放疗的条件。我们的研究表明，有可能实现标准放化疗同等的治愈率。同样，该研究并不涉及所有局部晚期直肠癌患者，这一点至关重要。但是对于我们纳入临床试验的中等风险组，我们可以通过化疗来实现治愈，这是一种化疗优先的方法。
同样重要的是，在我们尝试化疗优先方法的人群中，约有10%的人最终也需要放疗。即首先给予化疗，然后仅在个体对化疗反应不佳时才给予放疗。但是，在世界上许多地方，距离最近的辐射设施需要很长的车程，或者根本没有辐射设施。现在我们已经开辟了一种替代策略，化疗方案为每2周一次，给予6个周期。对于许多患者来说，这将比连续28天的放疗方案要方便得多。
接受5FU CRT治疗的局部晚期直肠癌患者会经历哪些毒性事件？
在急性情况下，接受5FU和盆腔放疗的个体往往肠功能受损，出现腹泻、痉挛等一些腹部不适，但很大程度上是短暂的。有一小部分患者出现非常严重的腹泻，最终需要补水治疗甚至严重到需要住院。但在大多数情况下是可控的。同样，由于我们已经使用5FU进行盆腔放疗超过30年，因此世界上几乎所有的肿瘤学家都非常熟悉处理和管理这些副作用。
放疗的问题更多在于其长期副作用，这些副作用是多变的，可能包括长期肠道功能受损、长期膀胱功能受损和尿失禁等问题。特别是一个不经常讨论并且很难衡量的问题：性功能受损。从长远来看，盆腔化疗辐射的另一个潜在问题是盆腔放疗会影响骨髓造血，患者将来可能会对化疗的耐受性降低，我们希望通过长期的随访和正在进行的研究证实这一点。
化疗组的毒性主要是神经病变，这是一种小神经末梢的感觉障碍，特别影响手脚，拥有不同的选择使我们能够帮助患者根据自己的喜好做出量身定制的选择。
如何识别合适FOLFOX化疗后选择性使用5FU CRT的患者？
我认为我们在这次试验中收集了大量数据，我最自豪的一件事就是让病者每周通过电话或电脑确切地汇报他们的感受。我们很高兴能够接受来自患者的，而不是医生所报告的毒性。我们可以使用图表来描述和显示患者可以快速轻松理解的数据，然后选择最能引起他们共鸣的策略。对于单独化疗的方法，我们这样表述：每2周进行1次化疗，共行6个周期，有90%的机会有效，且不需要放疗;当然有10%将不得不接受放疗。28天的放疗方案可以在更短的时间内完成的，只有5.5周，然后就可以接受手术了。
所以我认为这真的让患者有能力做出选择。我们需要工具来向患者描述这一点，从而使患者可以根据自己的需求和偏好进行选择。