转移性结直肠癌（mCRC）预后较差，其三线治疗仍是一大难题。为进一步延长mCRC患者的生存时间，新型口服药瑞戈非尼、曲氟尿苷/替匹嘧啶（TAS-102）及呋喹替尼已陆续获得批准成为mCRC的标准三线治疗，另有一些有前景的药物也进入了临床研究。

近期在《JAMA Oncology》上报道的意大利II期VELO试验中，Napolitano教授等人发现，在曲氟尿苷/替匹嘧啶的基础上加入帕尼单抗的抗EGFR再激发治疗改善了RAS野生型转移性结直肠癌患者在三线治疗中的无进展生存期。

研究详情

在这项开放标签的多中心试验中，在2019年6月至2022年4月期间，62名经一线化疗加抗EGFR单克隆抗体和间隔至少为4个月的无抗EGFR药物二线化疗部分或完全缓解的患者被随机分配接受曲氟尿苷/替匹嘧啶联合（n = 31）或不联合（n = 31） 帕尼木单抗。主要终点是无进展生存期。

图1 VELO试验流程图

无进展生存

帕尼木单抗组的中位无进展生存期为4.0个月（95%置信区间[CI] = 2.8~5.3个月），对照组为2.5个月（95%CI= 1.4-3.6个月）（风险比[HR] = 0.48，95%CI = 0.28~0.82， P = 0.007）；6个月和12个月的发生率分别为35.5% vs.9.7%（P = 0.02）和12.9% vs.0%（P = 0.04）。

在治疗前血浆RAS/BRAF野生型循环肿瘤DNA（ctDNA）患者中，帕尼单抗组的中位无进展生存期为4.5个月（95%CI = 2.2~6.8个月），对照组为2.6个月（95%CI = 1.0~4.3个月）（HR = 0.48，95%CI = 0.26~0.89，P = 0.02）；6个月和12个月的比率分别为38.5% vs.13.0%（P = 0.047）和15.4% vs.0%（P = 0.052）。

在帕尼单抗组RAS/BRAF野生型ctDNA的23例患者中，液体活检扩展突变分析显示，15例为KRAS、NRAS、BRAF V600E、EGFR、ERBB2 、MAP2K1和PIK3CA野生型。在这15例患者中，中位无进展生存期为6.4个月（95%CI = 3.7~9.2个月）;这些患者中2例部分缓解，11例为稳定疾病，2例为进展性疾病。

不良事件

帕尼单抗组的中位治疗周期数为4个（范围= 1~26），对照组为2个（范围= 1~10）。帕尼单抗组有16例患者（51.6%）发生3级或4级不良事件，对照组有9例（29.0%）。两组间因不良事件导致患者减量的比例分别为51.6%和29.0%（P = 0.07）。没有因不良事件而停止治疗，也没有观察到与治疗相关的死亡。

研究人员得出结论：“在这项随机临床试验中，与单独使用曲氟尿苷/替匹嘧啶治疗相比，抗EGFR单克隆抗体panitumumab加标准曲氟尿苷/替匹嘧啶化疗的三线治疗改善了难治性RAS野生型转移性结直肠癌患者的无进展生存期。这些发现支持液体活检引导的抗EGFR再挑战疗法治疗难治性RAS野生型转移性结直肠癌的临床实用性。”

参考文献

Napolitano S, De Falco V, Martini G, et al. Panitumumab Plus Trifluridine-Tipiracil as Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Rechallenge Therapy for Refractory RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online May 18, 2023. doi:10.1001/jamaoncol.2023.0655