肿瘤瞭望消化时讯

呋喹替尼治疗经治mCRC

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Arvind Dasari，MD安德森癌症中心胃肠道肿瘤内科副教授，深入探讨了最近FDA批准用于先前接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗和抗VEGF治疗或抗EGFR治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者的呋喹替尼。

Dasari进一步说，呋喹替尼是VEGFR-1、-2和-3的选择性抑制剂。该药物可以抑制内皮细胞的迁移增殖、微血管形成、肿瘤细胞增殖等。FRESCO-2研究（NCT04322539）的数据支持这一监管决策。在3期研究中，对难治性mCRC患者给予呋喹替尼可使死亡风险降低34%。在该研究中，呋喹替尼组的中位总生存期（OS）为7.4个月，而最佳支持治疗组的中位总生存期为4.8个月，OS得到显著改善（HR 0.66，95%CI：0.55～0.80；P＜0.0001）。


在安全性方面，Dasari强调，研究中观察到的不良事件包括疲劳、手足综合征和肝功能异常，但这些不良事件很少见，表明患者对该药物的耐受性良好。


Dasari认为，有了这一新的批准，期待呋喹替尼在目前适应症之外的进一步试验，比如呋喹替尼的治疗线数前移，呋喹替尼与其他药物联合使用等。


FRESCO-2研究简介

呋喹替尼对比安慰剂在难治性转移性结直肠癌患者中的疗效（FRESCO-2）：一项国际、多中心、随机、双盲、3期研究。

背景

对于晚期化疗难治性结直肠癌患者，缺乏有效的全身治疗方案。我们的目的是评估fruquininib（一种高选择性和有效的血管内皮生长因子受体（VEGFRs）1、2和3口服抑制剂）在重度预处理转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。

方法

我们在14个国家的124家医院和癌症中心进行了一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究（FRESCO-2）。我们纳入了年龄在18岁或以上（日本≥20岁）的组织学或细胞学证实的转移性结直肠癌患者，这些患者接受了所有目前批准的标准细胞毒性和靶向治疗，并且对曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞非尼进展或不耐受，或两者兼有。符合条件的患者被随机分配（2:1）接受呋喹替尼（5mg胶囊）或安慰剂，每日口服一次，1～21天，28天一个周期，加上最佳支持治疗。分层因素是既往的曲氟尿苷替匹嘧啶、瑞非尼进展或两者兼有，RAS突变状态和转移性疾病持续时间。除了选定的申办药物警戒人员外，患者、研究者、研究现场人员和赞助者都不清楚分组分配。主要终点是总生存期，定义为从随机化到任何原因死亡的时间。当大约1/3的预期总生存事件发生时，进行非约束性无效分析。最终的分析发生在480个总生存事件之后。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT04322539，EudraCT注册号为2020-000158-88，正在进行，但未招募。

结果

在2020年8月12日至2021年12月2日期间，对934例患者进行了资格评估，691例患者入组，随机分配接受呋喹替尼（n=461）或安慰剂（n=230）治疗。患者既往接受转移性疾病全身治疗的中位数为4线（IQR 3～6），691例患者中有502例（73%）接受了超过3线的治疗。呋喹替尼组的中位总生存期为7.4个月（95%CI：6.7～8.2），而安慰剂组的中位总生存期为4.8个月（95%CI：4.0～5.8）（HR 0.66，95%CI：0.55～0.80；P<0.0001）。456例接受呋喹替尼治疗的患者中有286例（63%）发生了3级或更严重的不良事件，230例接受安慰剂治疗的患者中有116例（50%）发生了3级或更严重的不良事件；呋喹替尼组最常见的3级或更严重不良事件包括高血压（n=62[14%]）、虚弱（n=35[8%]）和手足综合征（n=29[6%]）。每组均有1例治疗相关死亡（氟喹替尼组为肠道穿孔，安慰剂组为心搏骤停）。


结论

与安慰剂相比，在难治性转移性结直肠癌患者中，接受呋喹替尼治疗的总生存率有显著的临床意义。这些数据（PMID:37331369）支持使用呋喹替尼作为难治性转移性结直肠癌患者的全球性治疗选择。正在进行的生活质量数据分析将进一步确定呋喹替尼在该患者群体中的临床益处。


参考文献
1. Takeda receives U.S. FDA approval of FRUZAQLA™ (fruquintinib) for previously treated metastatic colorectal cancer. Takeda. News release. November 8, 2023. Accessed November 8, 2023. https://tinyurl.com/2rkwetvu
2. Dasati NA, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. LBA25 - FRESCO-2: A global phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer. Ann oncol. 2022;33 (suppl_7): S808-S869. doi:10.1016/annonc/annonc1089
3. Dasari A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomized, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2023;402(10395):41-53. doi:10.1016/S0140-6736(23)00772-9

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