编者按：2023年ESMO IO大会（ESMO Immuno-Oncology Congress 2023）已于12月6—8日在瑞士日内瓦召开，会议汇集了全球范围内肿瘤学专家，共同交流探讨肿瘤免疫治疗的前沿内容。现整理了入选的四项食管癌基础和临床研究，以飨读者！

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95P - TQB2450加安罗替尼联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的单臂、多中心 II 期试验

背景

安罗替尼是一种多靶点TKI，已被证明在晚期食管鳞癌中与TP联合一线治疗具有良好的疗效和可耐受的毒性。TQB2450是一种新型人源化抗PD-L1单克隆抗体。我们进行了一项 II 期试验，评估阿罗替尼联合 TQB2450、顺铂和紫杉醇作为晚期 ESCC 一线治疗的疗效和安全性。这是更新结果。

方法

符合条件的既往未经治疗的不可切除的局部晚期或转移性 ESCC 患者接受 TQB2450（1200mg，iv，d1，q3w）加安罗替尼（10mg，po，d1～14，q3w）联合紫杉醇（135mg/m2，iv，d1， q3w） 和顺铂 (60～75mg/m2 , iv, d1～3, q3w) 4 - 6 个周期作为初始治疗。无进展性疾病 (PD) 的患者继续接受相同剂量的安罗替尼加 TQB2450 作为维持治疗，直至 PD 或出现不可接受的毒性。主要终点是 PFS（RECIST 1.1 版）。次要终点包括 iPFS (iRECIST)、ORR（RECIST 1.1 版）、DCR、DOR 和安全性。

结果

截至数据截止日期 2023 年 4 月 15 日，入组了 50 名患者，中位年龄为 64 岁（范围 41-74），男性（38/50，76%），ECOG PS 1（39/50，78%） 。在 45 名肿瘤缓解可评估患者中，ORR 为 82.2%（95%CI：68.3%-91.7%），DCR 为 100.0%（95%CI：92.1%-100.0%）。未达到初步中位 PFS。3-4级治疗突发不良事件发生率为66%（33/50），无5级TRAE。20名患者（40%，20/50）发生了与治疗相关的严重AE。25例患者接受维持治疗10个周期以上，中位DOT为12.19m（9.53m—18.53m）。仅5例患者出现3-4级AE，主要包括白细胞减少、高血压、低钠血症和低钾血症。

结论

TQB2450加安罗替尼联合紫杉醇和顺铂作为一线治疗晚期食管鳞癌患者显示出良好的活性和良好的毒性耐受性，维持治疗也显示出可控的安全性。临床试验信息：NCT05013697。

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背景

化疗联合抗PD-1单克隆抗体已成为晚期ESCC的一线治疗，但客观缓解和生存方面的获益有限。Cadonilimab(AK104，卡度尼利单抗)是一种同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，旨在增强抗肿瘤活性并提高安全性。在这里，我们首先评估了AK104联合疗法作为晚期ESCC一线治疗的安全性和有效性。

方法

先前未经治疗的不可切除的局部晚期或转移性ESCC的合格患者接受AK104（10mg/kg，静脉注射，d1，q3w）联合紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇（175 mg/m2，静脉注射，d1，q3w）和顺铂（65 至 75 mg/m2，iv，d1，q3w）最多6个周期，然后继续AK104（10mg/kg，iv，d1，q3w）治疗作为维持，直至疾病进展或不可接受的毒性，最长24个月。主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点是无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。

结果

截至数据截止（2023年9月21日），共有22名患者入组，中位年龄为61岁（范围44-75 岁），其中50.0%的PD-L1 CPS <10。在疗效可评估人群（n=15）中，13名患者达到部分缓解，2名患者疾病稳定。ORR为86.7%（95%CI：58.4%—97.7%），DCR为100.0%（95%CI：74.7%—100%）。中位PFS和OS均未达到。在PD-L1 CPS ≥ 10 和PD-L1 CPS < 10的可评估患者中，ORR分别为83.3% (5/6) 和88.9%(8/9)。7例（31.8%）患者出现3-4级TRAE，主要包括中性粒细胞减少（22.7%）、白细胞减少（9.1%）和低钠血症（9.1%）。3名患者(13.6%) 观察到与免疫相关的AE。3名患者（13.6%）出现严重AE，未观察到5级TRAE。AE导致2名（9.1%）的入组患者停用AK104。

结论

无论PD-L1表达如何，双特异性抗体AK104与紫杉醇和顺铂联合作为晚期ESCC的一线治疗显示出更好的ORR和可控的安全性。未来将报告生存结果，并且正在探索PD-L1 CPS≥5 ESCC患者的单一AK104队列。临床试验信息：NCT05522894。

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背景

QLS31905是一种新型Claudin18.2/CD3双特异性抗体。本研究旨在评估其在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

方法

该I期试验（NCT05278832）招募了标准治疗失败、不适合或没有标准治疗的晚期实体瘤患者。剂量递增阶段采用加速滴定和间隔3+3设计，无论Claudin 18.2（CLDN18.2）表达如何，均招募患者。QLS31905 以九个连续单剂量（0.5、1.5、5、15、45、100、200、350 和 500 μg/kg qw 或 q2w）给药，有/无预引发剂量。剂量扩展阶段招募了CLDN18.2阳性患者（肿瘤细胞表达≥1%）。主要终点是剂量递增阶段的剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD），剂量扩展阶段的主要终点是客观缓解率（ORR）。

结果

截至2023年7月17日，共纳入52例患者。在剂量递增阶段，22 名患者接受了0.5至350 μg/kg qw剂量，500 μg/kg q2w队列正在进行中。两个剂量扩展队列，每周一次200 μg/kg或每周两次 350 μg/kg，包括30名患者。52名患者中，31名患有胃或胃食管交界处癌，12人患有胰腺癌（PC）。DLT没有发生。未达到MTD。51例（98.08%）患者发生治疗相关不良事件（TRAE），其中21例（40.38%）≥3 级。10例（19.23%）患者发生治疗相关严重不良事件（AE）。两名患者（3.85%）因AE停止治疗。最常见的TRAE是发热（30例，57.69%）、恶心（26例，50.00%）和白细胞计数减少（18例，34.62%）。2名患者患有≥3级细胞因子释放综合征，均在 350 μg/kg qw队列中。在 200 μg/kg qw或以上剂量水平的患者中，ORR为11.1% (3/27)，疾病控制率（DCR）为63.0%(17/27)。3名部分缓解的患者（2名PC患者和1名胆囊癌患者）显示出中等（≥40%的肿瘤细胞）或高（≥70%的肿瘤细胞）CLDN18.2表达。在14例SD患者中（胃癌9例，PC 4例，十二指肠癌1例），8例靶灶缩小，其中7例CLDN18.2中、高表达。

结论

QLS31905在晚期实体瘤中显示出良好安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。临床试验信息：NCT05278832。

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背景

PLCE1已被确定为ESCC的易感基因。然而，PLCE1 在糖酵解中的精确参与及其对抗肿瘤免疫的影响仍然难以捉摸。

方法

我们使用Affymetrix GeneChip技术对PLCE1沉默后的ESCC细胞系中的DEG进行了分析。我们采用IP-MS来识别与PLCE1相互作用的分子，这些分子也与糖酵解过程相关。通过结合 IP 测定、体内肿瘤生长实验和泛素化测定，进一步探讨了该机制。为了研究 PLCE1 在糖酵解中的作用及其对抗肿瘤免疫的影响，我们利用致癌物4NQO在具有PLCE1-/-基因型的 C57BL/6 小鼠中建立了 ESCC 诱导模型。

结果

生物信息学分析表明，DEGs在细胞代谢，特别是糖酵解途径中显着富集。PLCE1的敲除可通过调节ENO1（糖酵解中的关键酶）表达来抑制ESCC细胞系中的糖酵解。在体外和体内都观察到了这种效应。此外，我们还阐明了PLCE1与CDK2和ENO1相互作用以增强ENO1磷酸化和稳定性的新途径。ENO1的磷酸化有效地阻止了其泛素化和蛋白酶体介导的降解，这是由 FBXW7（一种公认的 E3 泛素连接酶）精心策划的。在人类 ESCC 组织中，我们观察到紧邻 PLCE1+ENO1+的CD8+T细胞数量增加肿瘤细胞。在这些PLCE1+ENO1+肿瘤细胞周围注意到CD8+PD1+T细胞的积累增加。在 ESCC 诱导的小鼠模型中，在 PLCE1-/-基因型中观察到更明显的CD4+T细胞和CD8+T细胞浸润。值得注意的是，PLCE1-/-基因型内的T细胞表现出细胞因子产量增加和PD1表达降低，ENO1抑制剂进一步增强了这种效应。

结论