局部晚期食管胃腺癌（EGA）患者根治性治疗的金标准是围手术期FLOT，但治愈率仅为50%；因此，需要新的治疗策略。
病理完全缓解（pCR）是衡量新辅助治疗疗效的指标，在化疗试验中与延长生存期相关。
pCR已被用作研究靶向药物与围手术期化疗的试验的替代生存终点，但我们尚未看到这转化为生存获益。
在大多数国家，围手术期治疗被认为是局部晚期EGA的标准做法，因为手术是达到治愈目的时唯一确定的治疗方法。新辅助治疗的细胞毒性作用旨在缩小肿瘤并使其降期，而辅助治疗则通过消除微转移病灶来延长生存期。pCR是衡量新辅助治疗疗效的指标，是用于进行3期试验的短期替代指标。FLOT-4是最新一项改变实践的研究，表明pCR改善与总生存期（OS）延长之间存在关联。与ECX相比，FLOT将pCR提高了2.5倍，从而带来具有统计学意义的无病生存期（18个月 vs. 30个月，HR 0.75；P=0.0036）和OS获益（35个月 vs. 50个月，HR 0.77；P=0.012）。然而，治愈率仅50%，凸显出迫切需要寻找新的治疗策略。将靶向单克隆抗体和免疫检查点抑制剂（ICIs）纳入晚期EGA的一线化疗中，无论是使用曲妥珠单抗（ToGA）、帕博利珠单抗（KEYNOTE-859）、纳武利尤单抗（CHECKMATE-649）还是佐妥昔单抗（Zolbetuximab），都显示出一致的OS获益。利用晚期治疗中的生物学原理，已经进行或正在进行多次尝试，以在围手术期治疗中疗效超越FLOT-4结果。
汇总证据：穿越围手术期时间表
MRC-ST03试验将1063名可切除EGA患者随机分配至使用或不使用贝伐珠单抗的ECX组。两组之间的pCR相似（ECX组为8%，贝伐珠单抗组为11%），并且未观察到生存差异（3年生存率：ECX组为50.3%，贝伐珠单抗组为48.1%）。FLOT成为标准治疗后，RAMSES/FLOT7试验研究了雷莫西尤单抗与围手术期FLOT的结合，并在2期研究的意向治疗人群中对总共152名患者进行了pCR评估。尽管FLOT/雷莫西尤单抗显著提高了R0切除率，但pCR率没有差异，事实上，雷莫西尤单抗组的pCR率稍差（FLOT组为29%，FLOT/雷莫西尤单抗组为26%）；因此，没有进行3期试验。对于HER2阳性的患者，据报道，多项2期试验显示，添加HER2靶向治疗后，pCR有所改善，但没有足够的证据表明这会带来生存获益。3期INNOVATION试验正在进行中，其中包括围手术期顺铂和奥沙利铂治疗方案。双抗HER2靶向组并没有统计学上改善主要病理反应，但化疗和曲妥珠单抗组有显著改善，最可能的原因是化疗剂量强度随着帕妥珠单抗的添加而下降。由于ICI在晚期治疗中取得了阳性结果，因此将ICI纳入围手术期是下一个合乎逻辑的步骤。KEYNOTE-585 在该研究的主要队列中将804名患有局限性、可手术的胃和胃食管交界腺癌患者随机分配至帕博利珠单抗或安慰剂组，并进行围手术期化疗（顺铂和氟嘧啶双药）。帕博利珠单抗将pCR提高了10.9%（12.9% vs. 2.0%；P<0.0001）。然而，尽管帕博利珠单抗具有数值优势（45.8个月 vs. 25.7个月；HR 0.81，95%CI：0.68-0.97；P=0.0198），但无事件生存期(EFS)并不具有统计学意义。此外，OS没有改善（60.7个月 vs. 58.0个月；HR 0.90），成为围手术期阴性试验。MATTERHORN将948名患者在围手术期FLOT中随机分配至度伐利尤单抗或安慰剂组，度伐利尤单抗将pCR提高了12%（7% vs. 19%；HR 3.08，95%CI：2.03-4.67；P<0.0001）。生存数据尚未成熟，但备受期待，因为本研究设计更加符合当前的全球标准（FLOT）。DANTE试验正在评估阿替利珠单抗和围手术期FLOT的EFS，还支持ICI对pCR的疗效，2期结果显示 pCR存在9%的差异（阿替利珠单抗为24%，FLOT为15%）。DANTE还报道了PD-L1组合阳性评分（CPS）表达与ICI对pCR的益处之间存在明显关联；这是否会带来EFS收益将会很有趣。PD-L1表达是ICI反应的一个有争议的生物标志物，但其临床意义是不可否认的，我们从晚期疾病化学免疫治疗试验中知道，PD-L1表达越高，患者获益越大。当使用PD-L1 CPS截断值10时，KEYNOTE-585中没有明显的OS差异（CPS≥10的HR 0.82 vs. CPS<10的HR 0.91），但需要更多围手术期数据来了解是否存在差异。
除了食管胃癌之外，ICIs联合新辅助或围手术期化疗的疗效已在早期三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌中得到证实，并且具有里程碑意义的试验表明pCR和EFS之间始终存在强相关性。三阴性乳腺癌是一种独特的侵袭性亚型，其中pCR具有最大的预后价值，在关键的KEYNOTE-522试验中添加帕博利珠单抗后，pCR从51%增加至64%。单纯化疗组的高pCR率值得注意，重申了化疗的重要性和益处，但只有当大多数患者术后没有残留病灶时，长期生存率才会提高。然而，围手术期肺癌和乳腺癌试验的探索性分析的一个值得注意的发现是，无论pCR结果如何，在ICI组中都观察到EFS的益处，这表明围手术期治疗的辅助ICI成分可能对EFS更有益，而不是在新辅助治疗结束时减少残留的癌症负荷。这与KEYNOTE-585结果一致，其中ICI组中20个月的令人印象深刻的EFS获益实际上可能是由于额外的9个月的帕博利珠单抗，但我们必须与MATTERHORN和DANTE数据进行比较。
另一种测量生存率的方法可能在于淋巴结内。对1619例MRC-OE05和MRC-ST03切除EGA的患者进行的汇总分析表明，术后病理淋巴结分期是生存的最重要的决定因素，这与MAGIC试验的事后分析结果一致。也许用新辅助新药增加淋巴结阴性肿瘤的比例可能与提高生存率有更好的相关性。
总之，除了化疗试验之外，pCR作为EGA围手术期化学免疫治疗试验的预后仍不确定。尽管仍有希望获得改变实践的结果，但我们不能否认局部晚期EGA在很大程度上是一种全身性疾病，也许手术时的pCR率作为免疫治疗的终点还为时过早，ICI的一些好处被视为持久的反应。尽管如此，我们需要MATTERHORN和DANTE的生存结果，然后才能确定pCR作为食管胃癌生存的预测因子的未来。
https://dailynews.ascopubs.org/do/pathologic-complete-response-best-surrogate-endpoint-survival-esophagogastric-cancer