编者按：分子检测揭示的结直肠癌 (CRC) 的高度异质性为难以治疗的分子亚型CRC开辟了新的治疗机会，生物标志物驱动的靶向治疗取得了令人印象深刻的发展，这些治疗正在迅速改变患者的治疗方式。欧洲乔治蓬皮杜医院胃肠病学和胃肠肿瘤科主任（the Georges Pompidou European Hospital）Julien Taieb分享了对生物标志物时代的结直肠癌治疗的见解。本期《肿瘤瞭望》整理相关内容，以详读者。
Julien Taieb
欧洲乔治蓬皮杜医院胃肠病学和胃肠肿瘤科主任（the Georges Pompidou European Hospital）
对结直肠癌分子机制的了解的不断深入，对结直肠癌治疗和预后有何影响？
Julien Taieb：在过去的几年中，我们看到基于分子的疗法的开发取得了显着进展，从而在某些亚型中取得了非常积极的结果。例如，结直肠癌的治疗模式已发生显着变化，有研究显示出错配修复缺陷和微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）结直肠癌约占非转移性结直肠癌的10%至15%和转移性结直肠癌的5%。由于肿瘤高度突变，它们会产生大量触发免疫系统的抗原，因此恢复机体针对肿瘤的免疫反应已被证明是一种可行且有效的策略。
一些初步研究证明了免疫疗法在这种情况下的作用，KEYNOTE-177 研究提供了确凿的证据表明对于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，一线帕博利珠单抗优于化疗加靶向药物。研究结果使得帕博利珠单抗被批准作为一线治疗新的标准方案，并在许多国家进入医保。
最近，一项随机试验 SAMCO / PRODIGE-54 也显示，在二线治疗dMMR/MSI转移性CRC 患者中使用 PDL-1抑制剂avelumab可以改善无进展生存期和其他终点。尽管许多dMMR/MSI-H CRC显示出对免疫治疗的原发性或获得性耐药，但如今几乎三分之一是长期反应者（超过2年），但需要进一步研究来评估它们将持续多长时间对免疫治疗产生反应以及如何克服对免疫检查点抑制剂(ICI)的原发性和继发性耐药性。
现在，基于最近一些研究的令人鼓舞的结果，例如NICHE-2试验，研究正在迅速转向ICI新辅助治疗，该试验表明，在可切除之前为非转移性dMMR结肠癌患者提供短期免疫治疗后手术不仅可行，而且疗效突出。新辅助免疫疗法未来可能会彻底改变结肠癌和直肠癌从早期到晚期的治疗格局，因此我们迫切等待一些正在进行的研究（如IMOTHEP[NCT04795661]）得出结论性数据。
哪些方面仍然是转移性结直肠癌治疗的主要挑战？
Julien Taieb：与MSI不同，针对其他突变的研究最近出现了不同的结果。如今，我们有一些靶向药物正在治疗预后较差的BRAF突变结直肠癌患者，但单独使用时效果不佳。与黑色素瘤不同，携带BRAF V600E突变的CRC似乎仅当EGFR的上调被EGFR抑制剂阻断时才会对BRAF 抑制剂产生反应。III期BEACON试验的结果首次证实了这一点，该试验显示，三种靶向药物（encorafenib、cetuximab和binimetinib）的组合可改善一线治疗失败、BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者的预后。现在，我们热切期待看到BREAKWATER III期试验的结果，该试验正在研究一线联合治疗加化疗（NCT04607421）。
另一个难以治疗的患者群体是 RAS 突变的结直肠癌。MSS、RAS突变的患者仍然有点令人畏惧，因为抗EGFR、抗BRAF和免疫疗法均已被证明对这些患者无效。
然而，针对KRAS通路的治疗现在正在通过已经相当成熟的KRAS G12C抑制剂得到改善。据报告，sotorasib、adagrasib和divarasib的早期试验结果已在结直肠癌患者队列中进行了测试，显示与抗EGFR药物联合使用时效果有所改善。尽管CRC在影像学检查上的反应似乎有限，但结果令人鼓舞，无进展生存期约为6个月，甚至在经过治疗的患者中也有一些治疗反应，这在CRC中并不容易获得。此外，一些针对G12D和G12V突变的药物正在开发中。这代表着向前迈出的重要一步，因为G12C突变仅占结直肠癌的3%，而G12V和G12D突变更为常见，占比10-12%。未来几年中仍有大量研究要做，我们将看看随机试验的结果是否会确认我们目前拥有的认知。
您预计结直肠癌的研究未来会取得哪些进展？
Julien Taieb：生物标志物测试将继续影响结直肠癌的治疗方式，特别是在转移性环境中，其中一个分子亚组的治疗很快就会与另一个分子亚组截然不同。此外，还将评估在（新）辅助治疗中使用靶向药物的有效性和安全性，我们将看到在疾病过程的早期使用它们是否可以取得更好的结果。
另一个重大进展将是通过循环肿瘤DNA来决定辅助治疗以及何时可以避免对某些患者进行化疗。对于胃肠道研究人员来说，这是一个非常令人兴奋的领域，欧洲和全球各地正在进行许多试验，日本和澳大利亚已经取得了非常令人印象深刻的研究结果。
结直肠癌精准治疗的主要障碍是什么？
Julien Taieb：新一代测序(NGS)使肿瘤学家能够可靠地识别肿瘤生物标志物，并且现在许多诊所可以轻松地将测试作为常规任务进行。与第一代方法相比，NGS并不那么昂贵，因此许多国家的患者都可以承担费用。然而，存在一些组织和监管问题限制了分子分析。其中之一是一些多中心临床试验中分子谱分析的集中化趋势，而不是在单一中心水平进行，这通常会延长根据患者的NGS结果开始治疗的等待时间。在欧洲，另一个问题是欧盟最近制定的实验室质量控制和认证程序，为学术实验室设定了难以达到的标准，从而导致非常耗时的日常任务并损害我们的学术研究表现。所有这些问题与为我们的患者提供优质的癌症诊疗无关，但确实减缓了肿瘤学中至关重要的研究进展。参考来源
https://dailyreporter.esmo.org/spotlight/treating-colorectal-cancer-in-the-biomarker-era-what-s-next