编者按：KRAS G12C突变型（即第12位点的甘氨酸G变为了半胱氨酸C）结直肠癌是近年来的一大研究热点，CodeBreaK 300研究结果重磅发布将这个热点推向了高潮。既往KRAS基因靶点一直被业界认为不可成药，经过数十年的努力，KRAS实现了从“无药可用”到成为“可用药”靶点的转变。近日在CodeBreaK 300研究结果重磅发布后，《新英格兰医学杂志》（NEJM）针对KRAS突变型结直肠癌的靶向联合治疗及适当剂量进行了述评，本文对该文章进行了整理，以飨读者。
首个为结直肠癌患者使用KRAS靶向治疗提供证据的临床试验
CodeBreaK 300是一项Ⅲ期、多中心、开放标签、随机临床试验，旨在评估KRAS G12C抑制剂Sotorasib联合EGFR抑制剂帕尼单抗在KRAS G12C突变结直肠癌患者中的疗效和安全性。
该研究设有两个研究组：一组患者给予全剂量Sotorasib（960 mg，每日一次）联合帕尼单抗，另一组给予较低剂量Sotorasib（240 mg，每日一次）联合帕尼单抗，两个研究组分别与接受标准晚期治疗的对照组进行比较。结果显示两个研究组无进展生存期明显长于标准治疗组，这是第一个为结直肠癌患者使用KRAS靶向治疗提供数据支持的随机临床试验。
KRAS G12C抑制剂和EGFR抑制剂联用有迹可循
在CodeBreaK 300研究中，两个研究组均给予了KRAS G12C抑制剂和EGFR抑制剂联合治疗。既往BRAF V600E或KRAS G12C抑制剂的临床前和临床研究表明，在结肠直肠癌患者中，仅靶向癌基因是不够，BRAF V600E突变肿瘤为靶向联合治疗提供了一个很好的模型。一些具有BRAF V600E突变的肿瘤，如组织细胞肿瘤、毛细胞白血病和黑色素瘤（均涉及非上皮性肿瘤），具有相对简单的信号通路，仅通过抑制BRAF V600E就可显著抑制胞外信号调节激酶（ERK）信号通路。然而，在肠道中受体酪氨酸激酶（RTKs），尤其是EGFR表达更高，所以在BRAF V600E突变的结直肠癌中，这些受体对信号传导事实上没有实质性贡献，因为与BRAF V600E相关的ERK高活性激活了抑制受体信号传导的负反馈环。
但是，当治疗开始并且ERK被抑制时，受体从负反馈环中释放出来，这将导致ERK通路再次激活，出现尽管正在治疗但是ERK信号出现反弹，以及产生耐药RAF二聚体的现象。KRAS G12C抑制剂和EGFR抑制剂联合治疗中EGFR抑制剂作用在于抑制这种反馈再激活，靶向从负反馈环中释放的EGFR，并防止EGFR下游产生耐药性信号[即野生型KRAS和神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物（NRAS）]（图1）。当然，靶向上皮性肿瘤而非结直肠癌相关肿瘤的RTKs是否会提高KRAS G12C抑制剂的应答率仍然未知，当前正在进行的一项临床试验正在对肺癌和胰腺癌患者使用KRAS G12C抑制剂和EGFR抗体疗效进行评估（ClinicalTrials.gov编号:NCT03785249）。
图1 KRAS G12C突变细胞中的信号传导
KRAS G12C抑制剂和Sotorasib的应用剂量需进一步探索
在结肠直肠癌中观察到高水平RTKs显著提高了所需抑制ERK途径以引起肿瘤消退的阈值。因此需要更高剂量的药物来抑制所有的ERK激活。CodeBreaK 300研究的结果表明，在临床剂量下，目前的KRAS G12C抑制剂处于该阈值的边缘。在该阈值下，更有效的药物或更大剂量的药物实际上会改变治疗应答率。尽管该研究样本量较小，但我们可以看出，与低剂量相比，高剂量的Sotorasib具有更高的客观缓解率和更长的无进展生存期。在RTK信号通路不明显的癌症患者中，不同KRAS G12C抑制剂和不同剂量的Sotorasib之间的治疗效果差异不明显。这些结果对Optimus项目（FDA的一项倡议，该计划旨在通过全面评估不同剂量的临床疗效及耐受性，最终选择兼顾疗效与耐受性的最优剂量）具有一定影响，因为有效的靶向治疗需要足够的靶向抑制，虽然实现这种应答所需的剂量因肿瘤类型而异，但是不可否认降低药物剂量以控制毒性作用可能也会限制药物的抗肿瘤疗效。
CodeBreaK 300研究的主要终点为无进展生存期，未来在难治性、转移性结直肠癌患者群体中观察最终的总生存率结果将至关重要。CodeBreaK 300和KRYSTAL-10研究的数据已为我们提供了非常有价值的参考。KRYSTAL-10是一项Ⅲ期随机临床试验，旨在比较Adagrasib联合西妥昔单抗与化疗在二线治疗环境中对KRAS G12C突变的结直肠癌患者的疗效。目前，在结直肠癌靶向KRAS治疗领域，CodeBreaK 300研究已经迈出了令人兴奋的第一步，期待后续继续完善KRAS G12C抑制剂治疗KRAS突变结直肠癌的治疗方法，研发新型RAS抑制剂，并且期待对肿瘤治疗耐药性也可以有更加深入地了解。
参考文献
Yaeger R. Combination Therapy and Appropriate Dosing to Target KRAS in Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023 Dec 7;389(23):2197-2199. doi: 10.1056/NEJMe2311611. PMID: 38055257.
