胆道癌是一类具有高度侵袭性的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。因起病隐匿，约70%的患者确诊时已处于晚期或转移性阶段。近年来，免疫治疗的兴起为晚期胆道癌治疗带来了更多新选择。TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项Ⅲ期研究为免疫联合化疗后序贯免疫维持治疗作为晚期胆道癌一线标准治疗方案提供了强有力的证据。然而，即便一线治疗取得突破，持久的疾病控制仍难以实现，尤其在免疫维持治疗阶段。因此，临床亟需探索能够带来长期疾病控制的合理治疗组合。随着精准治疗理念的不断深入和下一代测序（NGS）技术的广泛应用，基于分子标志物的个体化治疗策略日益受到重视。研究发现，携带DNA损伤修复（DDR）通路相关基因突变的胆道癌患者，对PARP抑制剂敏感。同时，突变型IDH1蛋白可诱导“BRCA样”表型，增强对PARP抑制剂的敏感性。此外，多项基础研究揭示PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICI）存在协同抗肿瘤作用。因此，在晚期胆道癌患者的维持治疗阶段，PARP抑制剂联合ICI可能成为一种有效的治疗策略。

基于此，研究人员开展了BilT-02研究，旨在评估PARP抑制剂卢卡帕利联合纳武利尤单抗用于晚期胆道癌患者一线铂类化疗后维持治疗的疗效及安全性。结果显示，全体人群未达到4个月无进展生存（PFS）率的主要终点，但在存在DDR或IDH1基因突变的队列中，患者的生存获益远超预期。这一结果支持对该联合方案在特定生物标志物筛选人群中的进一步探索。

研究方法

BilT-02研究是一项单臂、开放标签、研究者发起的多中心Ⅱ期研究，入组对象为接受一线铂类基础化疗4～6个月后未出现疾病进展的晚期胆道癌患者。患者接受卢卡帕利联合纳武利尤单抗治疗，在28天治疗周期的第1天和第15天给药，最长治疗2年。

主要研究终点为整体人群自首次研究治疗起4个月时的PFS率，零假设和备择假设分别为63%和85%。次要终点包括携带DDR和IDH1基因突变患者的PFS率、自研究治疗起计算的中位PFS和总生存期（OS）（分别记为PFS1和OS1）、自一线化疗起计算的中位PFS和OS（分别记为PFS2和OS2）、最佳总体缓解率以及安全性。

研究结果

最终共31例患者入组并接受研究治疗，其中女性占45.2%，ECOG评分为1分者占77.6%。71%为肝内胆管癌，16.1%为肝外胆管癌，12.9%为胆囊癌，80.6%患者存在转移性疾病。截至数据截止日期2024年1月24日，中位随访32.7个月。30例患者因不良事件（1例）、死亡（3例）或疾病进展（26例）停止研究治疗。1例患者完成了2年治疗，目前仍在随访中。

疗效分析

全体患者的4个月PFS率为54.8%，未能达到备择假设，提示该联合方案在未经筛选的晚期胆道癌维持治疗中未展现显著优势。中位PFS1为4.6个月，中位OS1为15.9个月，4个月OS率为87.1%（图1）。自一线铂类化疗起计算的中位PFS2为9.9个月，中位OS2为21.4个月（图2）。

图1. PFS（PFS1）和OS（OS1）的Kaplan–Meier分析

图2. PFS（PFS2）和OS（OS2）的Kaplan–Meier分析

31例患者中有30例可评估最佳总体缓解，其中2例（6.5%）达到部分缓解，23例（74.2%）疾病稳定，5例（16.1%）疾病进展。1例患者无最佳缓解信息，在疗效评估前因心力衰竭于治疗期间死亡。

安全性分析

17例（54.8%）患者发生了3~5级治疗相关不良事件（TRAE），其中1例患者因ICI相关心肌炎导致的心力衰竭于治疗期间死亡。最常见的3级及以上TRAE包括贫血、中性粒细胞减少症、天冬氨酸或丙氨酸氨基转移酶或碱性磷酸酶升高和发热性中性粒细胞减少症（表1）。

表1. ≥3级TRAE发生率

DDR/IDH1基因突变亚组疗效分析

所有31例患者均采用组织（90.3%）或游离DNA（9.7%）为基础的综合性NGS平台完成基因组测序。

共鉴定出9例（29%）患者携带DDR或IDH1基因突变（3例BRCA突变、2例ATM突变、1例FANCA突变、3例IDH1突变）。在DDR突变亚组和IDH1突变亚组中，分别有83.3%（5/6）和100%（3/3）的患者达到4个月或以上的PFS。3例存在IDH1突变的患者PFS1分别达8.5、9.2和18.5个月（图3）。2例达到部分缓解的患者分别携带KRAS G12D和IDH1 R132突变，其PFS1分别为7.1和8.5个月。提示生物标志物筛选对于该联合策略至关重要。

图3. 按突变分层的PFS1泳道图

研究结论

在全体患者中，主要终点4个月PFS率未达预设提升目标，但在预先设定的DDR和IDH1基因突变亚组中，PFS和OS均远长于预期。这一结果支持进一步开展临床研究，探索在ICI维持单药治疗基础上联合PARP抑制剂用于携带DDR或IDH1突变的罕见胆道癌患者。

小结

BilT-02研究评估了PARP抑制剂卢卡帕利联合纳武利尤单抗作为晚期胆道癌一线铂类化疗后维持治疗的疗效与安全性。尽管全体人群的4个月PFS率未达到预设的主要终点，但在携带DDR或IDH1基因突变的亚组中观察到明确的获益信号：DDR突变组和IDH1突变组的4个月PFS率分别为83.3%和100%，均显著高于全体人群。尤为值得关注的是，3例IDH1突变患者的PFS1分别达到8.5、9.2和18.5个月，其中1例获得部分缓解。这一结果与既往奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗经治IDH1突变胆管癌患者的Ⅱ期研究结果（未观察到客观缓解）形成对比，提示PARP抑制剂联合ICI的最佳应用时机可能是在铂类敏感患者的维持治疗阶段。安全性方面，尽管未出现意外毒性谱，但1例患者因ICI相关性心肌炎导致的心力衰竭死亡，且相当比例的患者经历了贫血和肝酶异常，这提示需关注联合方案的心脏安全性和血液学、肝脏毒性。

总体而言，尽管该研究在全体人群中未显示显著获益，但其在DDR和IDH1突变亚群中提供的积极证据，为PARP抑制剂联合免疫维持治疗策略增添了数据支持，并为未来生物标志物驱动的临床研究设计奠定了基础。

参考文献Mohan A, et al. A phase 2 multicenter trial of rucaparib and nivolumab as maintenance therapy in patients with advanced biliary tract cancer: BilT-02. Clin Cancer Res. 2026 Jul 23.

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