肿瘤瞭望消化时讯

JAMA Oncology｜化疗和免疫检查点阻断剂围手术期治疗局部晚期可切除胃和胃食管交界处腺癌

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引言：围手术期铂类-氟嘧啶化疗是目前局部晚期（T2及以上或淋巴结阳性）可切除胃和胃食管交界处（G/GEJ）腺癌患者的标准治疗方法[1,2]。免疫检查点阻断（ICB）在胃食管癌的治疗中已经确立了有效性，特别是在错配修复缺陷（dMMR）和细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）表达升高的情况下[3,4]。免疫检查点阻断联合化疗改善转移性G/GEJ腺癌患者的预后。然而，这种组合在围手术期是否有效尚不清楚。研究者假设在未选择的局部晚期G/GEJ腺癌患者的围手术期化疗中添加帕博利珠单抗将导致病理完全缓解（pCR）率的提高，并且添加维持帕博利珠单抗将进一步提高无病生存期（DFS）。在这里，我们展示了研究者发起的2期试验（NCT02918162）的结果，该试验探索了可切除G/GEJ腺癌患者围手术期卡培他滨、奥沙利铂和可选表柔比星联合帕博利珠单抗（COP方案）和维持帕博利珠单抗的安全性和有效性。

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该研究由研究者发起、多中心、开放标签、2期非随机对照试验，从2017年2月10日至2021年6月17日，筛选了49例局部晚期可切除G/GEJ腺癌患者，并纳入了36例患者，中位（范围）随访35.2（17.4-73.0）个月。一例患者拒绝治疗，另一例患者在治疗开始后影像学检查显示患有网膜疾病。因此，34例患者被认为可以进行疗效分析，其中28例（82.4%）接受了根治性切除。本研究在美国的4家大型医疗中心进行。

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患者接受术前和术后各3个周期的化学免疫治疗（COP方案：卡培他滨，625mg/m2，每日口服2次，连用21天；奥沙利铂，130mg/m2，静脉滴注；帕博利珠单抗，200mg，静脉滴注；可选表柔比星，50mg/m2），术前再加一个周期的帕博利珠单抗治疗。此外，术后化学免疫治疗后给予14剂帕博利珠单抗。主要终点为病理完全缓解（pCR）率。次要终点包括总缓解率、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）和安全性。

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有效性数据：

在可评价疗效34例患者（中位年龄[范围]:65.5[25-90]岁；23例[67.6%]男性）中，28例（82.4%）行根治性切除，7例（20.6%，95%CI：10.1%～100%）达到pCR, 6例（17.6%）达到病理接近完全缓解。在28例接受手术切除的患者中，4例（14.3%）出现疾病复发。中位DFS和OS均未达到。2年DFS为67.8%(95%CI：0.53% ~ 0.87%)，２年OS为80.6%(95%CI：0.68% ~ 0.96%)。

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安全性数据：

20例（57.1%）患者出现治疗相关的3级或以上不良事件，12例（34.3%）患者出现免疫相关的3级或以上不良事件。


讨论和结论

免疫检查点阻断联合化疗可改善转移性疾病患者的预后，最近被批准作为食管癌和GEJ癌放化疗和切除后的维持治疗[3,6,7]。研究者探索了局部晚期G/GEJ腺癌围手术期COP方案和帕博利珠单抗维持治疗的初步活性和安全性。

本研究发现pCR率为20.6% (95%CI：10.1%～100%)，与报道的氟尿嘧啶-顺铂的历史pCR率为3%与卡培他滨联合奥沙利铂（CAPOX）的历史pCR率为6.3%相比，本研究提供了一些有效性证据[5,8]。相比之下，FLOT4试验在氟尿嘧啶加亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）与表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶或卡培他滨治疗的患者中分别显示了15%和6%pCR[2]。我们还注意到16例RECIST可测量的患者中有10例（62.5%）出现影像学反应，与CAPOX（50%）和FLOT（45.6%）报告的影像学反应相似[8,9]。9例基线内镜超声检查中淋巴结阴性的患者中有4例（44.4%）实现了pCR，而16例最初淋巴结阳性的患者中只有2例（12.0%）实现了pCR。这一发现表明，如果出现影像学反应，肿瘤负荷较大的患者可能会受益于额外的新辅助治疗。DANTE研究的中期结果进一步支持了此研究的结果，即增加免疫检查点阻断剂，特别是在PD-L1表达升高的患者中，与病理学上肿瘤消退增加有关[10]。

中位随访时间为35.2个月，中位DFS和OS尚未达到。接受COP方案治疗的患者的2年DFS为67.8%，与接受FLOT治疗的患者约53%的2年DFS相当[2]。总体而言，79.4%的患者完成了新辅助COP方案治疗并接受了手术，略低于FLOT方案（94%）[2]。除腹泻外，在化疗中加入帕博利珠单抗并未导致任何新的或增加的治疗相关不良事件。

本研究有一定的局限性。例如，非随机设计，患者数量少，缺乏基线腹腔镜分期，以及慢于预期的样本累积。

总之，据我们所知，这是第一个完成的证明在可切除的G/GEJ腺癌患者中，围手术期CAPOX和帕博利珠单抗联合维持帕博利珠单抗具有令人鼓舞的活性[11-13]。有必要对这种治疗进行进一步研究。

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