肿瘤瞭望消化时讯

HER2阳性胃食管腺癌的下一代药物将取得成功

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关键点

曲妥珠单抗和德曲妥珠单抗均被批准用于治疗HER2阳性胃食管癌。
HER2靶向药的几种耐药机制是胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌所特有的，导致与乳腺癌相比，靶向该通路的功效存在差异。

我们正在积极探索新疗法，这可能会增强当前的治疗模式，并带来新的机会，为我们的患者带来更大的利益。


尽管几十年来HER2及其下游通路已成为乳腺癌治疗的靶点，但这些靶点仅在2010年发表的ToGA试验中才适用于G/GEJ腺癌[1]。HER2是EGFR家族中的一种跨膜受体酪氨酸激酶通过激活RAS-MAPK和PI3-AKT通路来调节细胞的增殖、黏附、分化和迁移。HER2只能通过与其他HER家族成员异二聚化来激活，从而导致下游激酶激活。HER2扩增肿瘤在近端G/GEJ中更为常见，但可以发生在任何位置或组织学上[2]。基于ToGA试验批准了曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性G/GEJ腺癌患者，随后出现了一系列针对HER2及其下游通路的阴性研究[3-6]。这些研究（涉及拉帕替尼、恩美曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）鲜明地提醒我们，HER2对胃癌的生理影响与对乳腺癌的影响截然不同。尽管早期研究令人失望，但药物开发的最新进展催生了大量新疗法，重新点燃了针对这一重要癌症途径的热情。

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有几种抗HER2靶向药物可有效并被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌，但对HER2阳性G/GEJ腺癌无效。在化疗中添加拉帕替尼（一种HER1（又名EGFR）和HER2的选择性细胞内酪氨酸激酶抑制剂）在HER2阳性胃食管腺癌的一线和二线治疗中无效[3,4]。基于抗体的新型靶向疗法最初也产生了令人失望的结果。帕妥珠单抗是一种新型HER2靶向抗体，可结合HER2受体酪氨酸激酶的结构域II，而曲妥珠单抗则结合HER2的结构域IV。在JACOB研究中，研究人员检查了曲妥珠单抗和化疗中添加帕妥珠单抗对于初治HER2阳性转移性胃食管腺癌的潜在益处；该方案在客观反应和无进展生存方面仅表现出适度的益处，而在总生存方面没有显著差异[6]。同样，恩美曲妥珠单抗（一种新型抗体药物偶联物）在HER2阳性G/GEJ腺癌的二线治疗中未能证明比单药紫杉醇具有生存获益[5]。

这些早期失败凸显了这样一个事实：G/GEJ腺癌中HER2过度表达的生理意义与乳腺癌中不同。我们了解到，HER2表达增加与抗HER2靶向性改善相关，因此HER2阳性的当前定义是免疫组织化学评分3+或2+且FISH阳性（HER2:CEP17≥2.0）。根据癌症基因组图谱分类，在胃癌中，HER2阳性腺癌在染色体不稳定胃癌亚型中占主导地位[7]。这种染色体不稳定性表现为G/GEJ异质性，并解释了HER2阳性G/GEJ癌是亚克隆的发现，即HER2阳性克隆与同一肿瘤中HER2阴性的其他胃肿瘤克隆不同。这表明，根除HER2阳性疾病可能只针对HER2过度表达的肿瘤细胞群，而剩余的HER2阴性癌细胞最终可能会不受阻碍地生长。这一观察结果也解释了为什么HER2表达是动态的——治疗开始时的HER2阳性肿瘤在进展时可能会变为HER2阴性，从而导致对进一步靶向HER2通路的抵抗。已经确定了其他耐药机制，包括通过免疫检查点上调进行免疫抑制，从而可能解释了在一线化疗和曲妥珠单抗中添加帕博利珠单抗治疗这种疾病的益处（如KEYNOTE-811试验）[8,9]。


HER2阳性疾病的下一代治疗方法

德曲妥珠单抗是一种抗体药物偶联物，将强效拓扑异构酶1抑制剂deruxtecan与曲妥珠单抗连接起来。这种药物的新颖性和令人兴奋之处在于，所采用的可酶切肽连接体允许更大的载药量（药物与抗体的比例约为7至8，这对于此类药物来说是较高的）和更好的有效负载递送。具体而言，德曲妥珠单抗具有大量通过可裂解接头与抗体连接的细胞毒性deruxtecan分子，具有显著的旁观者效应潜力，在HER2阳性细胞周围释放有效负载[10]。DESTINY-Gastric 研究证明，德曲妥珠单抗对HER2阳性G/GEJ腺癌具有令人兴奋的疗效[11,12]。在随机2期DESTINY-Gastric01研究中，将德曲妥珠单抗与医生在三线或后续治疗中选择的化疗进行了比较。德曲妥珠单抗的客观缓解率为51%，而化疗的客观缓解率为14%(P<0.001)。这也与生存期的改善相关（12.5个月 vs. 8.4个月；HR 0.59），从而导致德曲妥珠单抗被批准用于治疗曲妥珠单抗难治性HER2阳性胃癌[12,13]。DESTINY-Gastric02研究证实了德曲妥珠单抗在西方患者群体中的疗效，从而巩固了该药物作为治疗该疾病的地位[11]。值得注意的是，这种药物与间质性肺病和肺炎的发展有关，如果不及早用类固醇治疗，可能会危及生命。

几种新的HER2靶向疗法即将出现。Margetuximab是一种Fc优化的单克隆抗体，表明可以更大程度地诱导抗体依赖性细胞毒性。Tucatinib是下一代酪氨酸激酶抑制剂，可阻断HER2和HER3异二聚化时的磷酸化，从而抑制RAS-MAPK下游信号传导。这两种药物都在HER2阳性乳腺癌中表现出相当大的活性，并获得了监管部门的批准，Tucatinib（与曲妥珠单抗联合）最近也被批准用于治疗HER2阳性结直肠癌[14-16]。ZW25是一种双特异性抗体，可与HER2受体酪氨酸激酶的2个独立位点结合，并在HER2阳性癌症中表现出令人鼓舞的活性，从而获得美国食品和药物管理局的快速通道资格[17]。另一个活跃的药物开发领域涉及针对HER2的CAR T细胞和自然杀伤细胞[18]。所有这些HER2靶向疗法正在HER2阳性胃癌中进行研究，并且肯定会使HER2阳性疾病的治疗拥有更多选择。


了解当前临床实践中的标准治疗

目前HER2阳性胃癌的标准治疗是在转移性或局部晚期不可切除的情况下开始HER2靶向治疗。根据开创性的KEYNOTE-811研究，我们将开始使用曲妥珠单抗、化疗和帕博利珠单抗作为一线治疗，仅适用于表达PD-L1（CPS≥1）的患者[9]。在疾病进展时，如果HER2仍然过度表达，将根据DESTINY-Gastric01和-Gastric02研究考虑德曲妥珠单抗[11,12]。迄今为止，HER2靶向治疗对局部可切除胃癌患者的益处尚不清楚。然而，随着新药物的出现，术前治疗或微小残留病情况的研究正在计划或正在进行。HER2阳性G/GEJ腺癌的治疗方法肯定会在未来几年得到发展。由于预计有几种药物将在类似的治疗环境中获得批准，我们必须依靠其他因素（例如药物的毒性特征和包括下游突变在内的其他耐药机制）来完善我们的治疗策略。

参考文献：

1. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al; ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697.

2. Van Cutsem E, Bang Y-J, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015;18(3):476-484.

3. Hecht JR, Bang YJ, Qin SK, et al. Lapatinib in combination with capecitabine plus oxaliplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced or metastatic gastric, esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma: TRIO-013/LOGIC-A Randomized phase III Trial. J Clin Oncol. 2016;34(5):443-451.

4. Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN--a randomized, phase III study. J Clin Oncol. 2014;32(19):2039-2049.

5. Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017;18(5):640-653.

6. Tabernero J, Hoff PM, Shen L, et al. Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB): final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19(10):1372-1384.

7. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202-209.

8. Porth I, Hirsch D, Ceribas Y, et al. Comprehensive biomarker analysis of long-term response to trastuzumab in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma. Eur J Cancer. 2023;183:119-130.

9. Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021;600(7890):727-730.

10. Shah MA. Antibody-drug conjugates: can the payload improve activity in HER2 expressing cancers? Lancet Oncol. 2017;18(11):1433-1434.

11. Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(7):744-756.

12. Shitara K, Bang Y-J, Iwasa S, et al; DESTINY-Gastric01 Investigators. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430.

13. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-positive gastric adenocarcinomas. Accessed October 30, 2023.

14. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves margetuximab for metastatic HER2-positive breast cancer. Accessed October 31, 2023.

15. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves tucatinib for patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Accessed October 31, 2023.

16. U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to tucatinib with trastuzumab for colorectal cancer. Accessed October 30, 2023.

17. Zymeworks. Zymeworks receives fda breakthrough therapy designation for HER2-targeted bispecific antibody zanidatamab in patients with biliary tract cancer. Accessed October 31, 2023.

18. Budi HS, Ahmad FN, Achmad H, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-specific chimeric antigen receptor (CAR) for tumor immunotherapy; recent progress. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):40.

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